抗癌药物研究进展

我们可以在分析过去，温故知新，开拓新方向 上超过别人。
新药研究的六大模式
创制新颖的分子结构类型—突破性 新药的研究与开发
创制me-too新药—模仿性新药研究 与开发
制剂新产品的开发
延伸性新药研究与开发
应用基础研究成果，开发新的生化 药物
应用高新技术进行传统生产工艺的 革新和改造
开发突破性新药，在一定医学理论和科 学设想指导下，通过反复的新药设计、 合成和药理和生物筛选，创制新型结构 的药物。
生物转化规律还可指导新药的结构修饰 从而获得高效、畅销的下一代新药。
如硝酸异山梨酯（消心痛，ISDN），5-单 硝酸异山梨酯（IS-5-MN）是目前所发现 的性质最理想的硝酸酯类物，它克服了
硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足 够理想的活性，适宜的T1/2（约5小时） 和满意的生物利用度（仅100%），有大 量临床观察证明病人对其顺应性良好。
HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性 测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活 性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提 高了效率。
这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原 样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合 物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种 生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部 位，便于以后直接进一步研究。
抗癌药物研究进展
生物制药教研室 张家骊
绪论
科学研究的创新思维
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创 新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中 做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创 新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。
但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新 思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我 们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理 论思维，在内容和形式上是不同的。
又如70年代后期才开发了卡托普利，随后推出 了依那普利，福辛普利成为第三代ACE抑制剂 的代表。
研究药物制剂是创制新药的一条捷径。
关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以 及生物利用度等动态过程，是剂型趋向微型化 和定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作 用最佳化，给药方案精密化的目的。
目前，药物剂型（片剂、注射剂等）向缓释制 剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。开发一 药多剂型成为目前的趋势（一种原料药平均有 10种剂型）。
微生物发酵、中草药生物技术的研究、基因工 程的研究 。
如何在理论思维上突破现有框框，是我们能否 想人家还没想到的，做人家还没有做的关键。
在当今科学技术由萌芽到成熟的速度越来越快 的形势下，后来的科学队伍如果不能及早看出 发展的苗头，过多地跟踪热点，即使在个别人、 个别问题上一时一事的出现引起世界瞩目的成 果，而在思路上没有赶上甚至超过世界潮流， 那么，我们的研究水平和分量与先进国家相比 会越来越远，应该说比设备、比经费，我们与 先进国家可能有差距，但是比思路我们未必落 在人家后头。
手性药物研究与开发
手性药物的研究已成为国际新药研究的 方向之一，单一对映体药物世界市场每 年以20%以上的速度增长。
要求对消旋体中的任何一个异构体都作 为一个新药来对待甚至对已上市的外消 旋体药物也要补充研究工作，完善其研 究资料。
分子生物学与生物技术不断发展，使得 体内微量存在的物质如转移因子、胸腺 素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。
一般普遍采用高通量筛选技术（HTS）， 特别是这一方法与组合化学结合，更能 大大提高药物筛选量。
目前超高通量筛选技术（UHTS），正逐 步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和 386孔板检测改为1536孔板，筛选速度提 高数倍 。
me-too药物就是在别人专利药物基础上， 对化学结构加以修饰和改造，研究出的 专利药物。
目前不仅很多生化药物的结构和功能被 阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动 物细胞作宿主，大规模生产这些物质， 为生化药物开发提供了基础。
分子量为3KD的低分子肝素与普通肝素相 比，具有在体内的半衰期长和口服易吸收 等优点。
近年来多肽的研究进展十分迅速，许多研 究已报道了多肽的免疫调节、激素调节、 酶抑制、抗菌和抗病毒的特性。如降钙素、 转移因子、胰岛素等。
天然产物研究
据美国（Annual Reports of Medicinal Chemistry） 报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详 细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产 物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生 物制品），61%来源于天然产物、半合成品或 以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性 疾病的新药中，63%以天然产物为基源。
近几年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用 技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成 功。
新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛 选技术的应用，药物作用的靶分子结构明确后， 借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体 化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分 子结构。
按照国际上普通的情况来看，每10000个新化 合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成 为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多 靶点筛选，因而筛选量非常大。
例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论， 开发成功西咪替丁，于1976年投放市场。
Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂又研 制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争， 终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷 尼替丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达 到30亿美元,之后，Merk又推出了疗效更高的 法莫替丁。
为了减少用药副作用，增强疗效，国内 外普遍重视复方制剂的开发。
在复方制剂的研究中，一般复方治疗药 由两种原料药组成，如伪麻黄碱在美国 市场有74种复方制剂。
米索前列醇能够预防NSAID引起的十二指 肠溃疡。美国Searl公司开发了米索前列 醇与二氯酚酸的复方制剂。
生物转化与代谢产物的研究
研究药物的生物转化及代谢产物，目的 是要发现新一代的先导化合物。