药物化学课件_第七章_抗肿瘤药

HOOC CH2CH2CH2
n=3
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
3、氨基酸氮芥
由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖 过程中需要更多的原料合成蛋白质和 核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸 作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥
苯丙氨酸类氮芥
HOOCCHCH R1 R2 R
CH2CH2Cl N
O
HN
O
N H
N(CH2CH2Cl)2
乌拉莫司汀
OH
N
N(CH2CH2Cl)2
OH N 6 CH3
多潘
OH N OH N
N CH2CH2Cl CH2CH2F
CH3
氟多潘
OH
N
O
OH N
N(CH2CH2Cl)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
CH2N(CH2CH2Cl)2
胸腺嘧啶
胸嘧啶芥
运用潜效化设计化合物
第一节 生物烷化剂
（Bioalkylating agents）
发展
烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA， 破坏其结构和功能的药物 。
该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观 察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子 气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
潜效化：是指将具有生物活性而毒性较 大的化合物，利用化学方法把结构作适 当改造，变为体外活性小或无活性的化 合物，进入体内后，通过特殊酶的作用 使其产生活性作用，从而达到提高选择 性、增强疗效、降低毒性的目的。是前 药的同义词。
第七章 抗肿瘤药
(Antineoplastic Agents)
概述
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常 见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常 增生，形成包块。
临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两 大类
肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如 真菌、病毒等病原体）因素
肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和 化学治疗（化疗）
HN(CH2CH2Cl)2
环磷酰胺的作用方式
思考： Fra Baidu bibliotek环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
5、甾类氮芥
甾体激素本身对某些肿瘤具有 治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞 中存在甾体激素受体，所以甾体激素 作为载体的氮芥有更好的选择性。
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
CH2CH2Cl
R
N CH2CH2Cl
R
NH2 H Cl 2，4 二硝基
活性
很强 强
无活性
无活性
芳香氮芥的抗肿瘤活性与 侧链的碳原子数有关
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
O
NH (ClCH2CH2)2N P
O
环磷酰胺
O ClCH2CH2NH P
CH2CH2Cl N O
异环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2N P
CH2CH2Cl N O
氯环磷酰胺
O NH (ClCH2CH2)2 N P
O
O (ClCH2CH2)2 N P
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
CH2CH2Cl CH3 N CH2CH2Cl .HCl
盐酸氮芥
CH3
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
.HCl
盐酸氧氮芥
O
2、芳香氮芥
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 苯氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
Ar N CH2CH2Cl 慢
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服， 毒性较溶肉瘤素低
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
CH2CHCOOH NH2
抗瘤新芥
O2N
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
消瘤芥
CH2CHCOOH NH2
4、杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分， 所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载 体
生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷 的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲 电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、 氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共 价键使细胞发生变异，导致死亡。
由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如 骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作 用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。
抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。
抗肿瘤药物的分类：
按作用原理（作用靶的）分：
1、以DNA为作用靶的的药物
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂
干扰DNA和核酸合成的药物
如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的药物
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分
按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物 天然抗肿瘤药物 金属络合物
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
CH2CH2Cl
化合物
R1
R2
溶肉瘤素
NH2
H
N 甲酰溶肉瘤素（氮甲） NHCHO H
甲氧芳芥
NH2
H
异溶肉瘤素
H
NH2
R H H OCH3
H
N-甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N
ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因 为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO