药剂学教学资料-崔福德药物缓释及控释制剂

15
20
Time (hr)
中国药典2005年版：缓释及控释的定义
? 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比 较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应 性的制剂。
? 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制 剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且 能显著增加患者用药顺应性的制剂。
中间取样时间点确定释药特征；最后时间点考察释放 是否完全。 ? 控释制剂应增加2个时间点，释放百分率范围应小于缓 释制剂。 ? 多于一个的活性成分需要对每一个活性成分进行上述 测定。 ? 迟释制剂根据临床要求，设置测定时间点。
中国药典2005年版收录缓释制剂释放度标准
药品名 盐酸吗啡缓释片 硫酸吗啡缓释片 盐酸曲马多缓释片 盐酸曲马多缓释胶囊 布洛芬缓释胶囊 盐酸氨溴素缓释囊 硫酸沙丁胺醇缓释胶囊 硫酸沙丁胺醇缓释片 酒石酸美托洛尔缓释片 硫酸庆大霉素缓释片 氯化钾缓释片 氨茶碱缓释片 盐酸维拉帕米缓释片 硫酸亚铁缓释片 碳酸锂缓释片 已酮可可碱缓释片
400
500
600
700
800
900
Time (min)
Toxic Range
ImoncentrationmediateZeRreoEl-eoxatredsneedr eRdelReealseeTahseerapeutic Range
C a
Subtherapeutic Range
m
Plas 0
5
10
中国药典2005年版对迟释制剂的定义
? 迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠 定位制剂和脉冲制剂等。
? 肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在 pH6.8 磷 酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。
? 结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部 释放的制剂，即在规定的酸性介质与 pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放 或几乎不释放，在要求的时间内，在 pH7.5-8.0 磷酸盐缓冲液中大部 分或全部释放。
? 脉冲制剂：系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经 过一定时间或一定pH 值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。
恒速释放与非恒速释放
恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及 达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及 其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影 响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解 性和渗透性有关。
Cardizem
SR Cardizem
CD Cardizem
（3）方便用药
? 方便用药适应紧张的社会生活节奏；
? 方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、 吞咽困难病人等。
? 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。
2、设计原则 ? （1）安全性（非毒性药物） ? （2）药效与血药浓度的关系
评价方法(相似因子法)
? f2 ? 50log????1 ? ??
1 n
n
Wt (Rt
t ?1
? Tt )2
?? 0.5 ? 100???
??
f2 相似因子
Rt t时间参比制剂累计释药百分率 Tt t时间试验制剂累计释药百分率 n 取点数目 Wt 权重
（2）释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及 对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有 实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实 验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的 缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。
芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 ? 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 ? 2005年版中国药典：12个缓释片、4个缓释胶囊
中药缓控释制剂
单味中药有效部位的缓控释制剂研究
青藤碱 雷公藤 葛根素 苦参素 银杏叶提取物
川芎嗪 大豆异黄酮 灯盏花素 黄杨宁
中药复方的缓控释制剂研究
? 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作 为开发的首选剂型。
? 胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物 一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。
? 其它选择: 渗透泵片 , 液体缓释制剂 , 微囊,
? 近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品， 其中：
? 11 个胶囊产品 (37.9%)
18 个片剂 (62.1%)
复方丹参片
左金缓释微丸
脑络康缓释胶囊
根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统
? 24小时给药 1次的美托洛尔迟
释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse
formulation ）在晚间10时服药， Q(%)
100 80
6小时后开始缓释药物，在上
60
午8时至 12时有最大血药浓度， 40
然后维持有效血药浓度至第二
发展复方缓释及控释制剂
? 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊 (含氨酰洛尔或美多洛尔 ), 复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林） 缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片 (含特布它林 ),复方 普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰 洛尔、美多洛尔或伊那普利 )、复方氯雷他定 (含伪麻 黄碱)、复方维拉帕米 (含特拉多普利 )、复方茶碱 (含沙 丁胺醇)等缓释品种。
t (hrs)
0.1
0-2
2 < 1 min 0.5-2 0.5-2.5
>400 3-4
1.5
1-72
生物药剂学分类系统
类型2
低溶解度
性
高渗透性
透
渗
类型3
高溶解度
低渗透性
类型1
高溶解度
高渗透性
类型4
低溶解度 低渗透性
溶解性
高溶解度 = 最大剂量在 ? 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解 （剂量参数、溶出参数）
药物缓释及控释制剂 研究与开发
南京医科大学
一、缓控释制剂的现状与进展
1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义
? 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂 以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是 开发新制剂的一个重要方面。
? 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展 的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、 技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看 重。
缓释制剂血药浓度-时间曲线
2、国外缓释和控释制剂概况
? 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 ? 口服控释制剂市场年增长率为9％ ： ? 2002年，216亿美元 ? 2007年 330亿美元
缓控释药品的销售增长趋势
新剂型产品的市场份额
2005年3月美国FDA批准
? 复方地洛他定 /硫酸伪麻黄碱 24小时控释片 ? CLARINEX-D 24 HOUR ? 先灵葆雅公司
（3）生物药剂学性质
? 半衰期 ? 治疗指数 ? 首过效应 ? 溶解与吸收
半衰期与治疗指数
小
$
治疗指数 $$$
长
-
半衰期
短
$
大
缓释与胃肠吸收的关系
胃
十二指肠 空肠 回肠
小肠
结肠
pH
L
(m)
1.2 0.2
Βιβλιοθήκη Baidu
4-6.4 0.3 4-6.5 2.4 6.5-8 5.6
5-8
8
6-7.5 1.5
SA (m2)
1h 25-45 30-45 25-45 20-45 10-35 15-45 <40
25-45
2h 40-60 45-65 35-55 35-60 25-55 45-80
35-55
45-70 10-35 25-45 20-45 20-40
10-30
3h 55-75 55-75
45-65
4h 65-85 65-85 50-80 55-80 50-80 >80 45-80 55-75 40-75 60-85 30-70 35-55
程度。
(2) 释放方法 装置：CP.I( 转篮法), II( 桨法), III 法 (小杯法） 特殊装置。 释放介质：水、稀盐酸、 pH 缓冲液、特殊介质 转速： 50~100rpm
2、释放曲线及释放度标准
释 放 百 分 率 （ % ）
0
2
6
8 t (hr)
中国药典对缓控释制剂释放度研究的要求
? 在释放度全过程不低于给药间隔时间并释放90%以上。 ? 缓释制剂应至少取3个时间点，0.5-2 h 考察突释现象；
（3）各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有 效性和安全性带来不容忽视的影响。 很窄的释 放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能 减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗 浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很 窄的药物。
2、相对生物利用度
单剂量给药研究 (1) 有关法规 (2) 参比制剂 (3) 受试者要求 (4) 血药浓度测定方法学 (5) 交叉设计 (6) 血药浓度-时间曲线下面积， Cmax , Tmax ，MRT POT ，Cmax /AUC, Tapical , Capical (7) 统计分析
（3）释放时间
8-12-16-24 hr
(4) 释放部位 胃： 小肠： 结肠：
（4）缓释制剂血药浓度波动系数
5、剂量
? 每日3次：20~40mg/ 次，总剂量 60~120mg ? 每日2次：30~60mg/ 次； ? 每日1次：60~120mg/ 次； ? 速释部分与缓释部分的设计
6、剂型选择
20
0
次服药。这对于清晨发作频率
0
最高的偏头痛的治疗无疑优于
一般的缓释制剂。
5
in pH7.4
in Water
10
t(hr) 15
in HCl
其它已上市的脉冲给药制剂
? 盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS? ， Searle/Alza)
? 盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail)
一级动力学方程 Higuchi 方程
? 控释速度方程 Mt / M∝ = kt
零级动力学方程
3 、释放度的意义
（ 1 ）释放度完全相同的制剂，其释放机理及 体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物 的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但 血药浓度 —时间曲线行为不一定相同，因此不 能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释 制剂有相同的释放速度。
? 29个产品中:
– 3 迟释制剂 (2 个片剂和 1 个胶囊) (10.3%) – 12 骨架缓释片 (41.4%) – 1 个骨架-小丸片 (3.4%) – 2 个渗透泵片 (6.9%) – 10 个包衣小丸胶囊 (34.5%)
三、缓释及控释制剂的质量评价
1、释放度
(1) 定义： 在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出 的
? 盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant
Pharm)
发展 1天1次给药的缓控释制剂
? 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展 1天1次 给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲 氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地 平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡 嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均 有24h给药1次的产品或专利。
5h
6h
7h
70-90 >80
75-95 >80
>75
>80
>50 45-70 50-75 65-85 30-55
8h
12h
16h
>75 >75
>75 >75 >75
>80
>70
50-85 >75
释放模型
? 缓释速度方程
ln ( 1-Mt / M∝ ) = - k t Mt / M∝ = kt 1/2
? 解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过 敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状
? 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放
2005 年法国 A批准上市
? 一日1次的曲马多控释制剂 ? 拉博法姆（ Labopharm ）公司 ? 治疗中度至严重疼痛
3、国内缓释和控释制剂概况
? 国内缓释、控释制剂不断增加。 ? 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 ? 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛
高渗透性 = 吸收分数 ? 90%
（吸收参数）
未表示代谢性质
4、设计目标
（1）生物利用度： 80% ~ 125%
（2）释放速度：恒速释放与非恒速释放
100
90
80
70
released
60 50
drug 40
%
30
Diclofenac Na CPM Theophyllin
20
10
0
0
100
200
300
二、缓控释药物制剂的设计
1、设计目的
? （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996