I期药物临床试验的设计与操作
李金恒 刘玉秀 洪立基
I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备
1.1 临床试验前的研究资料 当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］ 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者 按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物)，应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。
对于有关的检查项目，目前尚无统一标准。根据我们的经验，至少应包括下列各项：体格检查方面，身高、体重不超常，无阳性体征发
现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等；实验室检查项目包括血、尿常规；血液生化检查，包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐、尿素氮等；心电图检查等，上述检查结果均应在正常范围内，此外，还应询问受试者的既往病史、用药史。
需要指出的是，心电图检查与心功能检查非同一概念，使用中勿予混淆，心电图检查结果正常不要写为“心功能正常”。另外，有个别研制单位以检查项目无统一标准等为由，少做或不做有关的检查，这样既不符合有关的法规要求，也会因此而在试验中或结束后引出不必要的麻烦或纠纷。
1.2.2 受试者签署知情同意书 应让志愿受试者事先对试验目的、试验药物的主要药理作用、可能发生的不良反应与受试者的权益等有所了解，并签署知情同意书。
1.2.3 受试者排除标准 不应入选的受试者包括：①健康检查不符合受试者标准；②经常用药、嗜烟酒，4周内参加过其他临床试验；③3个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；④有药物过敏史；⑤试验前患过重病；⑥有胃肠或肝、肾病史或现有上述疾病；⑦有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素。
1.2.4 对研究人员的要求 I期临床试验的指导者应为有经验的临床药理医师，或受过临床药理培训的有经验的临床医师。主要研究人员均应为医师。研究人员不仅应对受试者健康情况和试验药物的药理、毒理充分了解，还应对试验药物的给药途径、给药方法和可能发生的不良反应及其防治措施有充分把握；必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用药后发现的不良反应要给予有效的治疗与补偿。
1.2.5 研究场所的要求 必须在能够进行细致观察，并能对紧急情况采取及时和必要的一切医疗措施的环境和条件下进行试验。药品临床研究基地应组建专用的I期临床试验病房并配备具有资格的医护人员和必要的抢救设备、药品，应有严格的管理规范。
2 耐受性试验而后
耐受性试验在健康志愿者中进行。试验前应检查是否有国家药品监督管理局批准进行临床试验的批文，是否有药检部门对准备用于人体试验的该批新药出具的质量合格批件。试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识和估计，准备好处理意外的所有条件、仪器等。受试者在试验前后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，以有助于判定机体对试验药物的耐受程度。
2.1 试验设计
2.1.1 目的及意义 研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。
2.1.2 受试者及分组 国家药品监督管理局颁发，自1999年5月1日开始施行的《新药审批办法》要求I期临床试验所需要的受试者例数为20～30例，一般选18～50岁健康成年人，男女各半，志愿受试。从最小剂量到最大剂量之间设3～5组，每组6～8人。有经验的临床药理基地单位在进行低剂量耐受性试验时，有时每组仅设2～3人，接近治疗量时，每组才试6～8人。
2.1.3 初试剂量的确定 确定新药的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。如无人体试验数据文献资料，可以参考动物试验的剂量(如ED50，LD50和慢性毒性剂量以及药代动力学参数等)，估计出一个预测剂量，然后以不大于该预测剂量十分之一的剂量为人用的初试剂量。
初试剂量也可以用改良的Blackwell方法计算：算出2种动物LD50的1/600，算出2种动物(啮齿类与非啮齿类动物各1种)亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中最小的剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算)。还可用Dollery法，采用最敏感动物最小有效量的1%～2%。
现有资料表明，药物消除速率与动物体表面积成正比。在实际应用中，亦可按体表面积换算动物与人的有效剂量，以此剂量的1/10为人的起始用量。
需要指出的是，由于药物的不同，选择初试剂量的方法也不一样，没有固定模式，应视具体情况而定。对那些有明显药理活性的新药，起始剂量还应更小。切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量。
2.1.4 剂量的递增 当初试剂量应用后如无不良反应，就可逐步递增剂量，以尽快找出最大耐受剂量。毒性小的药物可成倍增量，毒性较大的药物递增幅度应小些；初期增加幅度可较大，后期则应较小。另外，也可按改良Fibonacci法递增，即当初试剂量为n(g/m2)时，其后按顺序递增的剂量分别为2n，
3.3n，5n，7n，此后则依次递增前一剂量的
1/3。
2.1.5 最大耐受剂量 试验开始前，应规定耐受性试验的最大剂量，即临床应用该类药物的单次最大剂量。一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10作为估计的最大耐受量，或根据同类药品的临床最大耐受量作出估计。Dollery法估计的最大剂量为不大于动物最大耐受量的1/5～1/2。从初试剂量到最大剂量之间分几个剂量级别，需视药物的安全范围大小，根据需要而定。一般可分3～5个剂量组，对一些未知性较大的药物可分5～8个剂量组。在达到最大剂量仍
