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14 固有免疫细胞及功能

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免疫学 第14章 固有免疫系统及其应答

免疫学 第14章 固有免疫系统及其应答

胞外的富含半胱氨酸区域
Ⅱ型纤连蛋白重复区域
甘 露 糖 受 体
C型凝集素样区域
(C-type lectin—like domain)
清道夫受体
（scavenger receptor）
胶原样结构域 C末端富含半胱氨酸． 参与胞外信号识别；胶 原样结构域包含配基的 结合位点；α螺旋区与 功能性三聚体有关。
识别、清除病原体等抗原性异物的受体
非调理性受体 又称模式识别受体
(pattern recognition receptor,PRR)
调理性受体 IgGFcR和C3bR/C4bR
提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子
MHC-Ⅰ/Ⅱ分子、B7分子（CD80、CD86）
细胞因子受体
IFN-γ受体、GM-CSF受体、IL-2受体等
六、B1细胞：
主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。个体发育 过程中出现较早（胚胎期），具有自我更新的能力 的CD5+mIgM+B细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗 原和某些变性的自身抗原。 在机体早期抗感染免疫和维持自稳中具有重要作 用。
七、其他固有免疫细胞
(一) 嗜酸性粒细胞（eosinophil) 1.表达分子 （1）高亲和性FcεRⅠ （2）细胞因子受体 IL-5、趋化因子受体 2.嗜酸粒细胞活化产物 （1）释放毒性颗粒蛋白 主要碱性蛋白 （2）生物活性介质 白三烯和血小板活化因子 （3）细胞因子 IL-3和IL-5等 3.生物学功能 （1）杀伤寄生虫和微生物 （2）引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞和嗜碱 粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。
嗜碱性粒细胞
在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片， 嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射 电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。

医学免疫学14章 固有免疫系统及其应答

医学免疫学14章 固有免疫系统及其应答
a. IgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用) b. CR：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
细 菌
IgG
IgG FcR
细 菌 C3b
CR
巨噬 细胞
2、吞噬、杀伤
残渣排除胞外
吞噬体 → 吞噬溶酶体
•氧依赖杀菌系统：
提呈抗原
•非氧依赖性杀菌系统：
氧依赖性杀菌系统
• 反应性氧中间产物（ROIs） 产生O2-, OH-, H2O2, 1O2，是消化病原生 物的关键。
（二） NK细胞（natural killer） 概念：
淋巴细胞
不表达抗原受体，表达CD56和CD16
无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒 感染的靶细胞
• 起源:骨髓的淋巴干细胞 • 分布:主要于外周血和脾脏 • 特征性表面标志： TCR- mIg-, CD56+ CD16+

NK的生物学功能： 抗感染(胞内感染) 抗肿瘤
• 反应性氮中间产物（RNIs） 产生 NO ，对病原生物和肿瘤细胞均具有 杀伤作用。
氧非依赖性杀菌系统
• 酸性pH：杀菌和抑菌作用 • 溶菌酶：杀菌作用（G+菌）
3.消化和清除
• 胞吐作用：降解产物排出体外 • 提呈抗原：抗原肽－MHC复合物表达 在细胞表面，供T细胞识别
巨噬细胞吞噬细菌
巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬
Monocyte-macrophage
单 核 巨 噬 细 胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。 透射电镜胞浆颗粒明显(中）。 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。
巨噬细胞主要生物学功能：
一、杀伤、清除病原体 二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 三、参与炎症反应 四、加工提呈抗原启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用

医学免疫学：14-1固有免疫细胞及其主要生物学作用

医学免疫学：14-1固有免疫细胞及其主要生物学作用
◦ 趋化因子受体MCP-1R、MIP1/R——募集巨噬细胞至感染和炎 症部位；
氧依赖性杀菌系统：
◦ ROI系统(呼吸爆发)和 RNI系统（NO）
氧非依赖杀菌系统：
◦ 酸性pH、溶菌酶、防 御素
吞噬细胞的功能 （2）参与并促进炎症反应
趋化性活化因子：MCP-1/IFN-γ/IL-8等 促炎因子：IFN-α/β、TNF-α、胞外酶等 炎性介质：白三烯、前列腺素等
抗原提呈能力最强的APC
识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫 抗原提呈与免疫激活:
◦ 摄取、加工、提呈抗原，激活T细胞
免疫调节作用:
◦ 分泌细胞因子、趋化因子
免疫耐受的诱导与维持：
◦ 参与T, B细胞发育、分化
1. 功能：
◦ 直接杀伤靶细胞 ◦ 介导ADCC ◦ 免疫调节
ห้องสมุดไป่ตู้
杀伤细胞活化受体(KAR) 杀伤细胞抑制受体(KIR) 两类受体对NK细胞杀伤作用的调节：
甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） Toll样受体（TLR）
配体：病原相关分子模式（PAMP）
Toll样受体 TLR分子的胞质区高度保守
巨噬细胞表面的Toll 样受体
(2) 调理性受体
◦ FcR ◦ CR1 (C3bR/C4bR)
C3b、C4b
(3) 细胞因子受体
◦ IFN-等细胞因子受体——活化巨噬 细胞。
固有免疫细胞 及其主要生物学作用
单核-巨噬细胞 树突状细胞 NK NK T
T B1 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 肥大细胞、嗜碱性粒细胞
单核细胞
巨噬细胞
◦ 富含溶酶体和线粒体；强大的吞噬功能。 ◦ 定居的Mφ：库普弗细胞、小胶质细胞、
破骨细胞。

医学免疫学第六版14固有免疫应答

医学免疫学第六版14固有免疫应答

（二）中性粒细胞 1.一般特性 1）具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。 2）产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化 物酶（myeloperoxidase，MPO）组成MPO
杀菌系统。
3）在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤
和清除作用。
2. 中性粒细胞主要膜分子 补体受体：CR1、CR3 和 CR4 Fc受体：lgG Fc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ） 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等
、B1
固有免疫应答与适应性免疫应答的比较
三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
1. 启动适应性免疫应答 2. 调控适应性免疫应答的类型和强度 3. 协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位
4. 协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应
1. 启动适应性免疫应答
2. 调控适应性免疫应答的类型和强度
细胞因子的作用
3. 作用： （1）屏障作用 （2）巨噬细胞作用 （3）补体激活
（4）中性粒细胞作用
（二）早期固有免疫应答阶段
1. 发生时间：发生于感染后4～96小时之间。 2. 参与成分：包括吞噬细胞、B1细胞、
γδT细胞、NKT细胞、补体以及一些细
胞因子和炎性介质等。
3.作用
（1）巨噬细胞的募集 （2）巨噬细胞的活化 a. 白三烯、前列腺素D2 b. TNF等活化血小板
法国免疫学家 朱尔斯.霍夫曼
美国科学家 布鲁斯.博伊特勒
加拿大科学家 拉尔夫.斯坦曼
Jules A. Hoffmann Bruce A. Beutler Ralph M. Steinman
史蒂夫.保罗.乔布斯
鲁契亚诺·帕瓦罗蒂 Luciano Pavarotti
Steve Jobs
1955-2011

14. 固有免疫系统

14. 固有免疫系统
意义：识别自己和非己
（二）NK细胞表面识别非MHC I类分子配体的杀 伤活化受体
具有自然细胞毒作用的受体，通常在KIR/KLR丧失识别 自我能力时发挥作用
1、NKG2D：识别的配体是MHC I类链相关的A／B分 子:MICA和MICB； MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵 巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在 正常组织细胞表面缺失。 2、自然细胞毒性受体（NCR），NK细胞表面特有标志 （1）NKp46和NKp30、 NKp44 识别的配体目前还不十分清楚；
中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点 1. 无需激活即能够发挥强大杀菌作用，有MPO 杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。
25
2. 巨噬细胞（marophage）Mo–Mф 单核不断进入血液，之后移行至全身各
器官组织，发育成熟为 Mф，寿命长 表达模式识别受体、FcγR、CR、CKR 吞噬、杀菌能力强
58
NK细胞作用 NK细胞可杀伤“丢失自我（self-missing）”的靶细胞
2011年诺贝尔医学奖
表彰他们在先天免疫激活的研究中的发现；
发现模式识别受体及其功能，揭示了固有免疫的识别特异性
29
模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）
概念：指单核/ M和DC等固有免 疫细胞或有核细胞表面或胞内器室 膜上能够识别病原体及其产物、或 宿主凋亡细胞、衰老细胞表面某些 共有特定分子结构的受体。
1)氧依赖性杀菌系统：反应性氧中间物(ROIs)系统 反应性氮中间物(RNIs)系统
2）氧非依赖性杀菌系统： 乳酸堆积，酸性PH 溶菌酶
防御素
39
3)消化和清除

[免疫学]固有免疫及其应答

[免疫学]固有免疫及其应答

IL-10
第四十三页，编辑于星期五：二点 五十七分。
巨噬细胞的生物学功能
一、清除、杀伤病原体
二、参与和促进炎症反应
三、杀伤靶细胞 四、加工、提呈抗原 五、免疫调节作用
第四十四页，编辑于星期五：二点 五十七分。
二、树突状细胞
• 树突状细胞（dendritic cell DC）：因有许多分枝样
突起而得名，数量少，但分布广泛。
Physical resistance
Skin defense
第九页，编辑于星期五：二点 五十七分。
• 化学屏障：
---汗液（sweat） – 泪液（tears）
– 胃肠液（stomach acid）
– 尿液（urine）
第十页，编辑于星期五：二点 五十七分。
• 微生物屏障：Microbial
2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体 （1）NKG2D （2）自然细胞毒性受体（NCR）
第五十二页，编辑于星期五：二点 五十七分。
①酸性pH值 3.5-4.0 ②溶菌酶 破坏G+菌胞壁肽聚糖 ③防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细菌
脂质双层中形成“离子通道”
第三十六页，编辑于星期五：二点 五十七分。
3)病原体等抗原性异物的消化和清除 • 在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸
酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步消化降解。
• 大部分胞吐的方式排除胞外。 • 小部分形成抗原肽－MHC复合物。
溶酶体酶降解
•残渣排出胞外 •小部分形成肽
－MHC复合物
第三十八页，编辑于星期五：二点 五十七分。
(2)参与促进炎症反应
1、趋化作用 MIP-1α／β、、TNF- α、IL-6。
第三十九页，编辑于星期五：二点 五十七分。

14 固有免疫

14 固有免疫

（3）杀伤靶细胞：
1、巨噬细胞被LPS或IFN－和GM－CSF激活后表 面调理性受体／非调理性受体表达增加；细胞 内溶酶体数目和其他杀菌物质和酶类浓度显著 增高。 2、活化的巨噬细胞分泌大量的TNF-α，诱导肿瘤 或病毒感染等靶细胞发生凋亡。 3、在肿瘤特异性抗体参与下，通过ADCC效应杀 伤肿瘤。
特性：对玻璃和塑料表面有很强的黏附能力。借此可与淋巴细胞分离。 主要作用： 清除体内衰老损伤、凋亡的细胞，清除免疫复合物、 病原体等抗原性异物。
1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体
（1）模式识别受体（pattern recognition receptor ,PRR)：
指固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某 些共有特定分子结构的受体。 PRR包括膜型和分泌型两种类 型。 膜型PRR主要包括： 1）甘露糖受体(Mannose receptor，MR)： 识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩 藻糖残基，介导吞噬细胞对微生物的吞噬。 2）清道夫受体（scavenger receptor，SR）： 可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌的脂多糖（LPS）和 G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸等。有效地清除血循环中的 细菌及衰亡的细胞。
（2）参与和促进炎症反应：
1、巨噬细胞能被炎性细胞因子吸引至炎症部位
巨噬细胞通过表面的MCP－1R、GM－CSFR、 M-CSFR和IFN－R结合感染部位的相应细胞因子， 增强吞噬杀伤能力而参与炎症反应。
2、巨噬细胞可分泌炎性相关的CK，增强炎症反应
趋化因子：MIP-1/、MCP-1和IL-8，募集、活化更多 的M、中性粒细胞和淋巴细胞。 炎症CK：IL-1β、TNF-α、IL-6； 炎性介质：如前列腺素、白三烯、血小板活化因子；分 泌IFN- /和一些列胞外酶如溶菌酶、胶原 酶、尿激酶、弹性酶。 适度的炎症反应对机体有益，严重感染时，体内产生大量促 炎细胞因子、胞外酶等，则可产生对机体有害的病理变化。

C14 固有免疫(医学免疫学)

C14 固有免疫(医学免疫学)
在生理条件下，抑制性受体占主导作用，表现为NK细 胞不能杀伤自身正常组织细胞。
在病理情况下，如某些病毒感染细胞或肿瘤细胞表面 HLA I类分子表达下降或缺如，此时活化受体发挥作 用，导致NK细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤细胞产 生杀伤作用。
为何正常情况下NK不杀伤自身细胞而杀伤肿瘤/病毒感染细胞 ？
病原体抗原的特点
病原体抗原的特点
病毒、支原体、细菌、真菌、原虫……
❖ 抗原结构相对简单 ❖ 应答快而强烈 ❖ 固有免疫所需应对的非己成分相对单一
三、固有免疫细胞表达的模式识别受体及其识别 结合的相关配体
2.病原体相关模式受体（PAMP） 是指某些病原体或其产物所共有的高度保守，且对 病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。
固有免疫应答的分期
❖ 早期固有免疫应答阶段 感染后4~96小时 • 巨噬细胞募集 • 巨噬细胞活化 • B-1细胞活化 • NK 、γδT细胞及NK T细胞活化
❖ 适应性免疫应答诱导阶段 感染96小时后
抗感染免疫概述
固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点
思考题
固有免疫的识别特点？ 比较固有免疫和适应性免疫应答的主要特点。
（三）其他抗菌物质
1.抗菌肽
❖ 广泛存在于各种生物体内 • 白蚁、果蝇、家蚕、人类、植物…… ❖ 已发现400多种 ❖ 对细菌、病毒、真菌、原虫、癌细胞有 杀伤作用
抗菌肽——防御素
❖ 杀伤金葡菌、肺炎球菌、大肠杆 菌等多种细菌。
❖ 杀伤作用发挥迅速，几分钟内。
❖ 插入细菌细胞壁，形成孔洞，从 而杀伤细菌。
1.模式识别受体（PRR）指存在于吞噬细胞和树突状细胞 等多种免疫细胞表面或胞内器室膜上能够直接识别病原体 或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结 构的受体。

医学免疫学(第7版)PPT课件 第十四章 固有免疫系统及其介导的应答

医学免疫学(第7版)PPT课件 第十四章 固有免疫系统及其介导的应答

医学免疫学（第7版）
1.NKT细胞 • 分布：骨髓、肝脏、胸腺，少量存在于脾、淋巴结和外周血。 • 识别特点：TCR缺乏多样性，抗原识别不受MHC限制。可识别靶细胞CD1分子提呈
的磷脂和糖脂类抗原。 • 功能：通过分泌穿孔素和表达FasL发挥杀伤肿瘤、病毒和胞内寄生菌感染的靶细胞。
医学免疫学（第7版）
病原体相关模式病分子（PAMP）
胞膜型PRR
甘露糖受体（MR）
细菌或真菌甘露糖/岩藻糖残基
清道夫受体（SR）
G+菌脂磷壁酸、G-菌脂多糖
TLR2/TLR6 或 TLR2/TLR1 异 二 G+菌肽聚糖/脂磷壁酸，细菌或支原体脂蛋白/脂肽、酵母
聚体
菌的酵母多糖
TLR4同源二聚体
G-菌脂多糖
TLR5同源二聚体
第十四章
固有免疫系统及其介导的应答
作者 : 王炜 安云庆
单位 : 首都医科大学
目录
第一节 固有免疫系统概述 第二节 固有免疫细胞及其主要作用 第三节 固有免疫应答的作用时相和作用特点
重点难点
掌握 固有免疫系统的组成和固有免疫细胞的分类。
熟悉 模式识别受体的概念、种类及其识别的病原相关模式分子； 巨噬细胞表面受体/分子及其主要作用；NK细胞识别杀伤病 毒感染或肿瘤靶细胞的作用机制；中性粒细胞、嗜酸性粒细 胞、肥大细胞、B1细胞的主要特征和生物学作用。
1型巨噬细胞和2型巨噬细胞的形成及其主Байду номын сангаас作用
医学免疫学（第7版）
（二）巨噬细胞
• 巨噬细胞由定居和游走两类细胞组成：定居在不同组织中的巨噬细胞有不同的命名，如 肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞等。

第十四章固有免疫系统及其应答

第十四章固有免疫系统及其应答

活 性 氧 途 径
① 产生超氧离子 O2 + NADPH NADPH 氧化酶 O2- + NADP + H+ ② 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 ③ 产生次氯酸
过氧化物歧化酶 生成超氧阴离子O2-
H2O2 + O2
H2O2 + Cl + H+
④ 产生有机氯胺 HOCl + R-NH ⑤ 产生单态氧 H2O2 + OCl⑥ 产生羟基游离基 H2O2 + O2-
HOCl + H2O
RNCl + H2O
1O + 2
H2O + Cl-
O2 + OH- + .OH
NO 途 径
① 产生NO
L-精氨酸 + 1/2O2
② 产生过氧化氮游离基 NO + O2 -
瓜氨酸 + NO
ONOO-
单核巨噬细胞
（monocytes and macrophages）
二.参与和促进炎症反应
2.吞噬细胞的吞噬与杀伤、消化清除作用：
1）通过黏附、渗出、趋化作用募集和迁移到炎 症灶； 2）通过甘露糖受体、Toll受体和IgGFcR等受体 识别和吞噬病原体；
3）通过无氧杀伤（乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白） 和有氧杀伤（H2O2、氧自由基、NO）机制杀伤病原 体。 4）分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。
三.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用
四.加工提呈抗原，启动适应性免疫应答
五.免疫调节作用 病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤
识别 吞噬 消化
N
巨噬细胞的三种状态
1）、静息状态（rest state）

第十四章 固有免疫应答

第十四章 固有免疫应答

2.巨噬细胞的主要生物学功能
(3)杀伤靶细胞 (4)加工提呈抗原
(5)免疫调节作用
TNF TNF
Nitric Oxide
F IN (
二、树突状细胞 (dendritic cell,DC)
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名 表皮、胃肠上皮 实质器官结缔组织 外周免疫器官胸腺依赖区 胸腺髓质区 外周免疫器官淋巴滤泡区 分化程补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT δT 细胞、 、NK细胞、 、NKT细胞、 、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。
第一节
固有免疫应答的组织屏障作用
并指树突状细胞
滤泡状树突状细胞
成熟/未成熟DC
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名
抗原 未成熟 熟DC 摄取、加工抗 原能力强 成熟DC
高表达 达MHC II和协 同刺激分子
未成熟 熟DC膜表面受体
成熟DC膜表面受体
未成熟DC摄取加工处理抗原 能力强，而提呈抗原激发特异性 免疫应答能力弱。
成熟DC摄取加工处理抗原 能力弱，而提呈抗原激发 特异性免疫应答能力强。
共有的特定分子结构的受体。
模式识别受体的分类
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
膜型PRR 模式识别受体（ （PRR） 分泌型PRR
甘露糖结合凝集素 C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
膜型PRR
甘露糖受体（mannose receptor,MR）
甘露糖、岩藻糖残基 清道夫受体（scavenger receptor,SR) LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、Ac-LDL Toll样受体（Toll like receptor,TLR） 人TLR家族包括11个成员，可分为两类，表达于细胞 膜上的和表达于胞内器官和内体/吞噬溶酶体膜上的。 TLR2: G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖 TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60

医学免疫学 固有免疫

医学免疫学 固有免疫

单核巨噬细胞的识别机制
• 甘露糖受体（mannose receptor, MR） ----病原体细胞壁糖蛋白、糖脂分子末端的岩藻糖、甘露糖等 • Toll样受体（toll-like receptor, TLR） ----细菌细胞壁成分、细菌非甲基化CpG DNA序列 • 清道夫受体（scavenger receptor, SR） ----衰老、损伤及变性的自身细胞暴露出来的磷脂及LPS、磷
Figure 3-23
These are important molecules for presentation of peptides to CD8 T cells
These are important ligands of NK cells
• 正常情况
– 自身组织细胞表面表达MHC-Ⅰ类分子 – 抑制性受体介导的抑制作用占主导地位 – NK细胞处于抑制状态，自身组织细胞不被破坏
• 病原体相关分子模式（PAMP）: 是一类或一群特 定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性、 高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。
• 模式识别受体（PRR）: 是一类主要表达于固有 免疫细胞表面、非克隆分布、可识别一种或多种 PAMP的受体分子。
• 固有免疫只区别不同类别的微生物，且仅 识别某一类微生物的共同结构
• NK细胞 • 单核吞噬细胞系统 • 树突状细胞 • 上皮内的免疫细胞 • 中性粒细胞 • 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 • 嗜酸性粒细胞
1、NK细胞（Natural killer cells）
• 形态：胞浆内含大量嗜天青颗粒 • 标志：CD3-CD16（FcγRIII)+CD56+ • 杀伤特点：无需抗原致敏，直接杀伤靶细胞，
MΦ摄取携 带至派氏集 合淋巴结

医学免疫学-14[innate]讲解

医学免疫学-14[innate]讲解

② 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
16:40:08 27
2、NK细胞活性的调节
• ⑴、识别HLA I 类分子的NK细胞受体
• 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） • Killer immunolobulin-like receptor KIR2DL KIR 胞内段含ITIM传递抑制信号 KIR3DL
一、单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（普通光镜） 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗 粒明显 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面
16:40:08 6
单核巨噬细胞表面标志
16:40:08
7
单核巨噬细胞
单核细胞（血液） 巨噬细胞（组织） 识别与清除病原体 杀伤肿瘤和病毒感染细胞 参与和促进炎症反应 加工、提呈抗原 免疫调节
• 2、病原相关模式分子
• Pathogen associated molecular patterns, （PAMP）
• 甘露糖、岩藻糖——甘露糖受体（MR） • LPS、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸——清道夫受体 （SR） • 肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂、酵母多糖—— Toll样受体（TLR）
16:40:08 12
16:40:08 3
组织屏障
• • • • • • • 1、皮肤粘膜屏障 物理屏障 化学屏障 微生物屏障 2、体内屏障 血-脑屏障 血-胎屏障
4
16:40:08
固有免疫系统及其应答
第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答
16:40:08 5
16:40:08
25
三、自然杀伤细胞 （natural killer cells, NK cells）

14 固有免疫细胞及功能

14 固有免疫细胞及功能

第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障 二、固有免疫细胞 三、固有免疫分子
一、组织屏障及其作用
（一）皮肤粘膜屏障 • 物理屏障：致密上皮细胞组成的皮肤、粘膜组织、 纤毛定向摆动、粘膜分泌液冲洗作用 • 化学屏障：杀菌抑菌成分，不饱和脂肪酸、乳酸、胃酸、 溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白 • 微生物屏障： H2O2，大肠杆菌细菌素 （二）体内屏障 • 血脑屏障：软脑膜、脉络丛毛细血管、星形胶质细胞 • 血胎屏障：子宫内膜的基蜕膜、胎儿绒毛膜滋养层细胞
病原体表面的甘露糖、岩藻糖和N‐乙酰葡萄糖胺 残基 细菌胞壁磷酰胆碱 G－菌脂多糖(LPS)
吞噬细胞 phagocytes
单核巨噬细胞（系统）
Mononuclear phagocyte system
中性粒细胞
neutrophils
单核细胞
monocyte
巨噬细胞
macrophage
• • • •
2. 浆细胞样DC： pDC, 高表达TLR7, TLR9, 可识别病毒核酸，快速产生大量Ⅰ型干扰素， 参与抗病毒固有免疫应答。
（四）自然杀伤细胞 NK
• 骨髓、外周血、肝、脾、肺、淋巴结 • 表面标志：TCR-, mIg- , CD56+、CD16+
（二）NK细胞表面受体
按受体功能分类： 1. 杀伤细胞活化性受体（killer activatory receptor) 2. 杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor)
一、固有免疫的应答特点
• 通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体直 接识别病原相关分子模式 • 趋化募集，在感染部位直接被激活 • 产生多种细胞因子，参与适应性免疫应答全过程 • 寿命较短，不产生记忆
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防御素（defensin）
• 耐受蛋白酶分子，对细菌、真菌和有包膜病毒具有广谱的 直接杀伤活性。 • 真核细胞中发现4种，即α-防御素、β-防御素（哺乳动 物）、昆虫防御素、植物防御素。 • α-防御素属阳离子多肽，由中性粒细胞和小肠Paneth细 胞产生， ①通过与病原体带负电荷的成分（如革兰阴性菌的LPS、革 兰阳性菌的磷壁酸、病毒胞膜脂质等）的静电相互作用， 致膜屏障破坏及膜通透性增高，最终导致病原体死亡； ②刺激自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成；
病原体相关模式分子, pathogen assoicated molecular pattern, PAMP • 某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体 识别结合的特定分子。广泛分布于病原微生物，不表达于正 常细胞表面。通过PRR对PAMP区别“自身”与“非已” 。
模式识别受体(PRR) 膜型 PRR 甘露糖受体(MR) 清道夫受体(SR) TLR2/TLR6 和 TLR2/TLR1 TLR4 与 CD14 TLR5 TLR3(胞内器室膜上) TLR7/TLR8(胞内器室膜上) TLR9(胞内器室膜上) 分泌型PRR 甘露糖结合凝集素(MBL) C反应蛋白(CRP) 脂多糖结合蛋白(LBP)
中性粒细胞
• 占白细胞总数60－70% • 更新迅速，寿命短（2－3天） • 胞质颗粒含有酸性磷酸酶、嗜 碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素 • 杀菌机理：氧依赖、氧非依赖 系统、MPO (髓过氧化物酶)杀 菌系统 • 表面分子：趋化因子受体、 PRR, 调理性受体 • ADCC
(三)树突状细胞
1. 经典DC: cDC, 髓样DC， 参与免疫应答。 未成熟DC摄取加工抗原能力强，成熟DC提呈能力强
一、固有免疫的应答特点
• 通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体直 接识别病原相关分子模式 • 趋化募集，在感染部位直接被激活 • 产生多种细胞因子，参与适应性免疫应答全过程 • 寿命较短，不产生记忆
二、固有免疫应答的作用时相
• 瞬时固有免疫应答阶段：感染 0-4 h内 • 早期固有免疫应答阶段：感染 4-96 h • 适应性免疫应答启动阶段：感染 96 h后 接受病原体刺激的未成熟DC从局部感染组织 迁移到外周免疫器官并发育成熟，有效激活抗原 特异性初始T细胞，启动适应性细胞免疫应答。
巨噬细胞的生物学功能
一、杀伤清除病原体： 1. 氧依赖的杀菌途径：吞噬细胞在吞噬微生物的同时，即 启动胞内不同的酶系统，通过产生反应性氧中介物而杀 伤微生物。 • • 反应性氧中间物 反应性氮中间物: 精氨酸+O2→ NO， 杀菌、细胞毒 溶菌酶、蛋白酶、核酸酶、脂酶等多种水解酶， 乳酸累积，抗菌肽
γδ T cell
Cellular interplay involving γδ T cells
3.B1细胞
• 分布：腹、胸腔，肠壁固有层 • 特点：个体发育出现早，具自我更新能力。 • 表面标志： CD5+、CD11+、mIgM+， • 识别分子：细菌TI 多糖抗原、变性自身抗原（Ig, sDNA） • 应答特点：48h内产生IgM抗体，对早期抗感染免 疫、清除自身抗原具有重要作用。 • 无Ig类别转换、无免疫记忆
病原体表面的甘露糖、岩藻糖和N‐乙酰葡萄糖胺 残基 细菌胞壁磷酰胆碱 G－菌脂多糖(LPS)
吞噬细胞 phagocytes
单核巨噬细胞（系统）
Mononuclear phagocyte system
中性粒细胞
neutrophils
单核细胞
monocyte
巨噬细胞
macrophage
• • • •
第十四章 固有免疫系统及其 介导的免疫应答
固有免疫 (Innate Immunity) 先天免疫 (Native Immunity) 非特异性免疫 (Nonspecific Immunity) 种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫
获得性免疫 (Acquired Immunity) 适应性免疫 (Adaptive Immunity) 特异性免疫 (Specific Immunity)
• 溶菌酶：属不耐热碱性蛋白质，存在于各种体 液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。水解G+细菌 胞壁肽聚糖，导致细菌裂解死亡。抗体、补体存 在条件下G-菌也可被裂解。 • 乙型溶素：血浆中的热稳定的碱性多肽，血浆凝 固时由血小板释放，作用于G+细胞膜，产生非酶 性破坏反应，对G-无效。
第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系
NKG2D
• NKG2D与NKG2家族其他成员同源性低 • NKG2D+DAP10 (ITAM) →活化性受体 • 配体： MHCⅠ类链相关分子 (MICA, MICB) 在肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达， 在正常组织细胞表面缺失或表达低下。
NK细胞毒性受体（NCR）
CD3
CD3
NK细胞对 肿瘤或病毒 感染细胞的 识别、活化和 细胞毒作用
其他一些参与固有免疫的细胞
嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 肥大细胞
三、固有免疫分子及其主要作用
（一）补体系统 （二）细胞因子 （三）抗菌肽：防御素 （四）溶菌酶 （五）乙型溶素
补体的生物学功能
细胞因子
IFN-α/β IFN-γ、IL-12、 GM-CSF IL-1、IL-6、TNF-α/β IL-10、TCF-β
瞬时固有免疫应答阶段
• 感染0-4h内， • 皮肤粘膜的屏障作用 • 病原体突破屏障后直接激活补体旁路和MBL途径 而被裂解破坏 • 局部巨噬细胞产生细胞因子，吸引中性粒细胞进 入感染部位对病原体产生吞噬杀伤作用。 • 中性粒细胞是机体抗细菌和直菌的主要效应细胞
早期固有免疫应答阶段
• 趋化因子将周围组织中的巨噬细胞募集至炎症部位； • 炎性介质可使局部血管扩张、通透性增强，有助于吞噬细胞 进入感染部位； • IFN-γ、GM-CSF活化巨噬细胞， 产生大量促炎细胞因子和其 他炎性介质，进一步增强和扩大机体固有免疫应答； • NK细胞、NKT细胞和γδT细胞被募集到感染和肿瘤组织中 • B1细胞接受细菌多糖抗原刺激后，可在48小时内产生以IgM 为主的抗菌抗体，及时杀伤清除进入血液和组织中的病原体
2. 浆细胞样DC： pDC, 高表达TLR7, TLR9, 可识别病毒核酸，快速产生大量Ⅰ型干扰素， 参与抗病毒固有免疫应答。
（四）自然杀伤细胞 NK
• 骨髓、外周血、肝、脾、肺、淋巴结 • 表面标志：TCR-, mIg- , CD56+、CD16+
（二）NK细胞表面受体
按受体功能分类： 1. 杀伤细胞活化性受体（killer activatory receptor) 2. 杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor)
生物学功能
诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制 或扩散； 激活巨噬细胞和NK细胞，有效杀伤肿瘤 和病毒感染的靶细胞 促炎细胞因子 抗炎细胞因子，调节炎症反应
IL-8、MCP-1、MIP-1α 募集、活化吞噬细胞，增强机体抗感染免 疫应答能力 趋化因子 IFN-γ、IL-4 IL-17 诱导初始T细胞向Th1或Th2细胞分化，参 与体液和细胞免疫应答 刺激上皮细胞和角质形成细胞分泌防御素 等抗菌物质，在固有免疫中发挥重要作用
固有免疫(innate immunity)：
非特异性免疫
(non-specific immunity)、天然免疫(natural immunity)
是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御 机制。 固在免疫应答：机体固有免疫细胞和分子在识别病 原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性 异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或 体内“非已”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、 监视、自稳等保护作用的过程。
Resting NKT cell
NKT细胞 生物学功能
2. T细胞
• 分布：肠道、呼吸道、泌尿生殖道粘膜和皮下组织 • 表面标志: γδTCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1， • 识别分子：肿瘤细胞表面的MICA, MICB分子, HSP, 病毒蛋白, CD1提呈磷脂、糖脂类抗原 • 生物功能：皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节 （IL-17, IFN-γ, TNF-α）
杀伤细胞凝集素样受体
• Killer lectin-like receptor, KLR • C型凝集素家庭成员 • CD94，NKG2通过二硫键形成异二聚体， • 胞外区有与MHC I类分子结合的结构域 CD94, NKG2A (ITIM) →抑制性受体 CD94, NKG2C+DAP12(ITAM) →活化性受体
病原体相关模式分子(PAMP)
细菌壁糖蛋白、糖脂分子末端甘露糖、岩藻糖 G＋菌磷壁酸、G－菌脂多糖, 磷脂酰丝氨酸 G＋菌肽聚糖(PGN)、磷壁酸(LTA), 细菌和支原 体的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖 G－菌脂多糖(LPS)、热休克蛋白(HSP) G－菌的鞭毛蛋白 病毒双链RNA(dsRNA) 病毒或非病毒性单链RNA(ssRNA) 细菌或病毒非甲基化 CpG DNA
2. 氧非依赖的杀菌途径：
激活的吞噬细胞可活化胞内的 dismutase 膜结合氧化酶， 使还原型辅酶 II 活化， 催化分子氧还原为反应性 氧中间物 ，包括过氧化氢、多种 氧自由基（如超氧阴离子等）。
巨噬细胞的生物学功能
二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞： 受Th细胞刺激，LPS, IFN-γ, GM-CSF激活 ADCC： 杀伤肿瘤、病毒感染细胞 三、参与炎症反应： 感染部位产生MCP-1, GM-CSF, IFN-γ募集活化MФ 活化MФ分泌趋化因子和促炎性因子 四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用：细胞因子
巨噬细胞 寿命长，达数月 体大多形性 胞浆富含溶酶体 MHC和多种粘附分子