从计算化学到生物学
杨金才 1501110432
尽管我是生物背景，但我所用的分子模拟方法却多是由计算化学家所建立的，然
后被应用于生物学领域。在计算化学领域主要荣获两次诺贝尓化学奖，第一次是1998年，用于表彰WalterKohn发展了密度泛函理论和John Pople发展了量子化学（QM）计算方法；第二次是2013年，授予Martin Karplus， Michael Levitt 和AriehWarshel，获奖理由
是“为复杂化学系统创立了多尺度模型”。如果说1998年获奖的量子化学计算方法使计算小分子化学体系成为可能，那2013年获奖的分子动力学计算方法则为计算生物大分子的行为提供了有力的工具，并且真正应用于揭示生物大分子功能和药物设计等实际应用
中来，理论化学终于走向了应用。
毫无疑问，量子力学计算方法的发展是极其重要的，但由于其计算量巨大，难以
应用于生物学大分子。因为如果采用量子力学计算方法算蛋白的运动轨迹，或许算100
年也不一定能算出来，对于生物大分子的计算，我们需要的是能在可以接受的时间内获
得有意义的结果。这就要求对体系作一定的近似以减少计算量，同时又最大可能地揭示
其生物学特性。而Martin Karplus在这方面做出了重要的工作，并开辟了用分子模拟解
决生物问题这一全新领域。
时间回到1950年，20岁的Martin Karplus，刚从哈佛大学毕业，当时他有两个选择，学化学或者学生物。经过美国理论物理学家、美国“原子弹之父” Robert Oppenheimer的推荐，他最终选择了生物学。于是Karplus到了西海岸的加州大学攻读生
物博士学位，师从Linus Carl Pauling。Pauling是著名美国化学奖，是量子化学和结构生
物学的先驱之一。他是唯一的一位两次独自获得诺贝尔奖的人。一次是1954年的诺贝尔化学奖，表彰其将量子力学应用于化学键的研究，深刻改变了我们对化学键的认识。于1935年出版了《量子力学导论——及其在化学中的应用》，这是历史上第一本以化学家
为读者的量子力学教科书。另一次则因参与反战反核获得1964年诺贝尔和平奖。Pauling还根据晶体衍射图，于1951年最早提出了蛋白质α螺旋结构模型。有科学史学
者认为沃森和克里克提出的DNA双螺旋结构模型就是受到了鲍林的影响。Pauling在量
子化学和结构生物学上的成就深刻影响了Karplus，“我的导师鲍林对我的科学研究产生了非常大的影响。”他说。正是在这样的学术背景下，Karplus开创了自己的领域。
1964年Karplus和Porter在前人的基础上，建立了H和H2的势能面。在1965年
发表了基于该势能面的3个H的分子动力学模拟。这两项工作的意义在于：势能面是基
于简单的经验公式，把原子当作带电小球，不像量子力学精确到每个电子，大大减少了
计算量。当然，必须指出的是势能面的概念并不是Karplus提出的。而用运用经典的牛
顿力学方程，结合势能面进行分子动力学模拟则是首创。其试验结果与10年后的全量子力学计算的3H体系的结果相符合。也就是说，基于经典力学和经验公式的计算方法能
以远少与量子化学的计算量，获得相当的计算精度。1968年，Karplus建立了自己的实
验室。1971年，Karplus将该方法应用于视黄醛，用分子模拟的准确预测了视黄醛分子
不同顺反构象的能量高低。1975年，Karplus实验室基于Scheraga组和Lifson组的力场，成功进行了第一个蛋白质动力学模拟。其后，可以想象，随着计算机的发展，计算能力
不断提高，我们可以进行体系越来越大，时间越来越长的模拟。比如D. E. Shaw研究组
于2007 年发布了分子模拟专用计算芯片Anton 的第一代。计算化学的最大“黑科技”诞生了：它比一般的超级计算机快约 10,000 倍，比最好的超算也快 1,000 倍，把分子动力学
模拟正式推向应用。
另两位2013年诺贝尔化学奖获得者Michael Levitt 和AriehWarshel的主要贡献是
于1976年把量子力学计算方法(QM)和Karplus建立的分子力学计算方法(MM)相结合，
发展了QM/MM方法，即关键部分采用QM方法，并应用于多个生物大分子体系，研究
蛋白结构变化，酶催化反应机制，蛋白配体结合等。另外，两人中的Warshel曾于1969
到1972年间在Karplus实验室做博士后。
在生物大分子模拟方法的发展过程中，许多人作出了重要贡献。不过，诺贝尓奖
仅发给作出重要的原创性工作的人。尽管他们大多是化学背景，但对生物大分子功能的
研究作出了极大贡献。或许在他们眼里学术并没有学科之分，只有对错之分。
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