基因检测指导个体化用药整理版本

MTHFR基因检测指导男性不育个体化用药全世界约有15%的育龄夫妇不育，其中约50%是由男方原因造成的。

男性不育病因呈多样性与复杂性，遗传因素对男性不育的影响一直是男性不育领域研究的热点，叶酸代谢是研究的重点点。

叶酸在体内合成及代谢所涉及到的酶主要1有亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 、蛋氨酸合成酶(MTR) 、蛋氨酸合成还原酶(MTRR) 、胱硫醚合酶(CBS)。

这些酶的编码基因上存在众多的单核苷酸多态性，基因调控区和编码区的单核苷酸多态性可能会通过改变酶活性而影响叶酸、同型半胱氨酸（Hcy）在体内的合成，影响DNA的合成和DNA的甲基化,从而影响精子密度与活力2。

中国汉族人群中CC型频率为25.9%，CT型频率为44.9%，TT型频率为29.2%3，对8 篇文献中M THFR 基因677位点C→T和1298位点A→C的Meta 分析结果表明,MTHFR 基因C677T与生精功能下降显著相关(OR = 1. 39, 95%C I: 1. 1522. 69, P = 0. 000 6) 。

通过对2001至2009年共24篇男性不育相关文献中2275 名不育症患者和1958名健康男性的MTHFR基因677位点多态性与健康状态的统计分析，发现：MTHFR基因是亚洲男性不育的易感基因，亚洲男性MTHFR基因TT/CT型不育的风险是CC型的1.42倍；MTHFR基因TT/CT基因型男性精子缺乏的风险是CC型的1.55倍4。

伊朗研究者对伊朗164名不育成年男性和328名健康男性MTHFR (C677T, A1298C, G1793A)基因多态性分布进行研究。

发现血清叶酸浓度与精子参数呈正相关，同型半胱氨酸水平与精子参数呈负相关。

患者组MTHFR 基因677位点T出现的频率高于对照组2.41倍，说明MTHFR C677T 基因多态性增加男性不育风险5。

Bingbing Wei在亚洲人群证明，MTHFR C677T 非A1298C起精子密度下降主要作用，其后多项meta分析证明了MTHFR基因C677T 多态性造成男性无精、精子密度下降678。

XXXXXXXXXXXXXXX药剂科脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：科室：心内科病历号：病床号：33送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GG2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。

该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。

个体化用药建议：(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。

因此，建议替代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。

或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。

(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。

(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。

(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。

如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。

CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药目的：利用CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测结果指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药。

方法：选取我院2016年11-12月收治的23例缺血性卒中患者，采用基于引物末端延伸的测序法（Sanger测序法）检测患者氯吡格雷相关基因（CYP2C19*17、CYP2C19*3、CYP2C19*2、ABCB1及PON1）的基因型，臨床药师根据基因类型提出给药建议。

另选取1例反复缺血性卒中患者，测定氯吡格雷抑制率和血凝块形成的强度（MA）及上述氯吡格雷相关基因的基因型，为患者提供个体化的抗血小板治疗建议。

结果：在23例患者中，CYP2C19*17检测结果均为CC的野生型，其中CYP2C19*3检测结果为AG的突变杂合型1人，CYP2C19*2检测结果为AG的突变杂合型10人，此11人为中间代谢型，CYP2C19*2检测结果为AA的突变纯合型3人，为慢代谢型，上述14人建议停用氯吡格雷；余9人为正常代谢型，其中无ABCB1基因突变纯合型，PON1基因突变型6人，建议按正常剂量服用氯吡格雷。

1例反复缺血性卒中患者2次检测氯吡格雷抑制率均为0，MA分别为66.4、68 mm，其ABCB1为突变杂合型，药物吸收减慢，CYP2C19*2为突变杂合型，PON1为突变杂合型，酶活性减弱，药物代谢减慢，建议停用氯吡格雷。

结论：通过基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药，可达到患者脑卒中二级预防的目的，减少医疗资源浪费。

ABSTRACT OBJECTIVE：To utilize CYP2C19，ABCB1 and PON1 gene testing so as to guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients. METHODS：Totally 23 patients with ischemic stroke were collected from our hospital during Nov.-Dec.，2016. Genotype of clopidogrel related gene （CYP2C19*17，CYP2C19*3，CYP2C19*2，ABCB1 and PON1）were determined by Sanger sequencing method. Clinical pharmacists provide suggestions according to genotype. A patient with recurrent ischemic stroke was collected. Inhibitory rate of clopidogrel，intensity of blood clot formation （MA）and the genotype of above clopidogrel related gene were determined. The suggestions about individualized anti-platelet therapy were provided for patients. RESULTS：Among 23 patients，CYP2C19*17 was wild type of CC；among which CYP2C19*3 testing results were one person had mutant heterozygous type of AG；CYP2C19*2 testing result showed that 10 persons had mutant heterozygous type of AG，which were intermediate metabolic type；CYP2C19*2 testing result showed that 3 persons had mutation homozygous type of AA，which were slow metabolic type. 14 patients above were suggested to stop using clopidogrel. The remaining 9 patients were normal metabolic type，among which there was no mutant homozygous type of ABCB1 gene，and 6 persons were PON1 gene mutation type. It was recommended to take clopidogrel at normal dose. Inhibitory rate of clopidogrel was 0 in 2 times of testing for a patient with recurrent ischemic stroke，MA were 66.4 and 68 mm，ABCB1 was mutant heterozygous type，and drug absorption slowed down；CYP2C19*2 was mutant heterozygous type，PON1 was mutant heterozygous type. Itwas suggested that clopidogrel should be stopped by the reduction of enzyme activity and slowing down of drug metabolism. CONCLUSIONS：Gene detection guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients so as to achieve secondary prevention of stroke and reduce waste of medical resources.KEYWORDS CYP2C19；PON1；ABCB1；Clopidogrel；Ischemic stroke patients；Individualized administration缺血性卒中是老年人中的常见疾病，具有高致残率、高致死率的特点，不仅给患者健康带来极大危害，还会给患者及其家庭带来巨大的社会负担。

器官移植他克莫司用药指南Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】器官移植：他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。

个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：± kg/d。

（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：± kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的倍。

）2、以 mg/kg/d为初始剂量，分两次口服，术后24小时内开始用药。

然后，根据血药浓度监测结果进一步微调。

3、对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。

4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。

影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。

研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。

说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。

2、在术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于器官的长期存活。

3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。

因此，强调空服或餐后2小时后服药。

4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到％。

虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。

研究发现CYP3A4*1B与CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。

XXXXXXXXXXXXXXX药剂科脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：科室：心内科病历号：病床号：33送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GG2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。

该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。

个体化用药建议：(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。

因此，建议替代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。

或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。

(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。

(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。

(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。

如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。

基因分型检测指导个体化用药据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。

我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，每年约有19.2万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。

人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。

处方中的剂量多是常规剂量，对患者来说未必准确，没考虑个人代谢耐受因素，长期过量用药，很可能导致慢性药物中毒。

基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。

实际上，每个人有自己特有的药物代谢基因，进行副作用。

1.密切相关，kat G 基因的突变或缺失可以使酶分子活性降低或失活，异烟肼不能被转化为活性形式，从而导致结核分枝杆菌对异烟肼的高水平耐药。

利福平及其它福霉素衍生物在结核分枝杆菌内的作用靶位为rpoB基因编码的 RNA 多聚酶β亚单位，可抑制转录过程，从而导致细菌死亡。

编码阿拉伯糖基转移酶的基因（ embC /A/B）的变异是结核分枝杆菌耐受乙胺丁醇的原因。

文献报道，检测出rpoB526，rpo531,embB306和katG315等密码子突变情况，就能预测90%利福平、乙胺丁醇和75%的异烟肼耐药菌株。

因此通过Pyrosequencing技术分析katG、rpoB、embB基因是否变异，可以监测到大多数的结核分枝杆菌耐药菌株，从而指导临床用药。

[检测方案]方法：焦磷酸测序（Pyrosequeencing ）样本：痰液、外周血、脑脊液等。

收费：500元2.乙肝病毒耐药突变检测拉米夫定是治疗慢性乙肝的首选药物之一，但长期使用容易产生耐药突变，且逐年升高（第1、2、3、4年分别为14％、38、49％和66％），从而导致病毒载量和谷丙转氨酶反弹。

拉米夫定耐YMDD合治疗。

[1.2.[3000-4000rpm离心20min ,吸取分离出的血清送检。

收费：500元3.VKORC1基因分型指导临床warfarin（华法林）用药检测的意义：warfarin作为一种口服抗凝剂，其治疗窗很窄，特定剂量下人群的反应差异至少相差10倍，从而导致剂量不够达不到防血栓效果，剂量过大又引起出血的危险。