临床试验的数据管理与统计分析

二、临床试验统计分析
一、受试者流程和分析人群
各阶段受试者流 程。特别是报告随机 分配到各组的人数、 分配到各组的人数、 接受意向治疗(ITT)的 接受意向治疗 的 人数、 人数、按方案完成治 疗(PP)的人数以及对 的人数以及对 主要结局分析的人数。 主要结局分析的人数。 描述与计划的研究方 案偏离的情况和理由。 案偏离的情况和理由。
数据核查计划
通用数据项核查条件统一描述 按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。 所有已进入数据库的数据均需描述核查条件 对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准 内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见 核查计划签字后方生效
数据核查程序
临床试验
数据管理与统计分析
北京大学第一医院医学统计室(66115216) 北京大学第一医院医学统计室
姚 晨
临床试验过程
计划和安排 临床试验 CRF 监查
数据管理
批准与上市
SFDA/CDE
统计与临床报告
统计分析
一、临床试验的数据管理
数据管理的目的
数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的 临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分 析计划书进行统计分析。 数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据管理的定义： 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
核查与疑问管理
数据核查计划 数据核查程序 疑问表(DQF)的产生 DQF的回答 DQF的返回及处理
数据核查目的
项目核查人员对CRF表中的各个指 标的数值和相互关系根据临床试验方案 要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、 有误或不能够确定的数据，以疑问表的 形式由临床试验监查员传递给临床试验 中心，由研究者对疑问做出回答。
1、目的与任务
1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 重点在分析并决定统计分析人群。 重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。 、决定是否锁定数据与揭盲。
DQF的提问方式
1、XX项数据缺失，请补充 2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认 3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”， 请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为 XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步 详细描述
三、有效性评价(定量指标) 三、有效性评价(定量指标)
对基线和不同访视点及其相对基线的评价指标变化 进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最 小值、最大值。 采用协方差分析（ANCOVA）模型对治疗前后的评 价指标变化进行两组间比较，此分析模型以基线评价指 标为协变量，考虑分组、中心的作用。在此模型的基础 上，计算各组的最小二乘均数 （LSMEANS）、95% 可信 区间以及两组变化值之差的的最小二乘均数 （LSMEANS）、95% 可信区间。对各研究中心结果的一 致性的检验，应用在上述模型中增加治疗分组与研究中 心交互作用项的协方差模型分析，并在0.10水平判断交 互项是否有意义，即：是否存在交互作用。此外，对每 组各指标治疗前后的变化将采用配对t检验进行比较。
有效性评价的两种分析数据集
全分析集（ Set） 全分析集（Full Analysis Set）FAS 是指尽可能接近符合意向治疗分析原则(ITT) (ITT)的理想的 是指尽可能接近符合意向治疗分析原则(ITT)的理想的 受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中， 受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少 的和合理的方法剔除受试者后得出的。 的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进 行统计分析时，对主要指标缺失值的估计， 行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接 近的一次观察值进行结转。 近的一次观察值进行结转。 符合方案集(Per 符合方案集(Per Protocol Set) 符合方案集是全分析集的一个子集， 符合方案集是全分析集的一个子集，在这个数据集中 每位受试者是依从性好，不违背方案。 每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集 中至少符合下列三个条件的受试者。 中至少符合下列三个条件的受试者。
意向 治疗 分析
ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle) 原则 意向治疗原则、
临床试验有效性分析应保罗所有的随机 化后的受试者，也即原计划好处理（治疗） 化后的受试者，也即原计划好处理（治疗） 的全部受试者都需进入分析， 的全部受试者都需进入分析，而不是根据实 际上完成的受试者。 际上完成的受试者。按这种原则所作的分析 是最好的分析， 是最好的分析，其结果是每一个随机分配到 试验组或对照组的受试者都应该完整地随访， 试验组或对照组的受试者都应该完整地随访， 记录研究结果，而不管他们的依从性如何。 记录研究结果，而不管他们的依从性如何。
合并用药编码 按药品通用名编码 合并用药编码(按药品通用名编码 合并用药编码 按药品通用名编码)
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
医学标准术语编码 不良事件
–COSTART (FDA) –WHO ART (WHO) –MedDRA
诊断和处理
–ICD-10-CM
药物
–WHO Drug (WHO) –PDR
盲态下的数据审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、 疑问解答结束， 数据核查 、 疑问解答结束 ， 数据库关闭后 直到揭盲前， 直到揭盲前 ， 对数据库数据再次进行的审 核与评判。 核与评判。 参加数据审核会议人员， 参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、 统计分析员、 数据管理员、 研究者 、 统计分析员 、 数据管理员 、 监查 员和申办者组成。 员和申办者组成。
疑问表式样举例
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
不良事件编码： 不良事件编码： 不良事件编码
1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程 序。 主要检查CRF表中数据缺失、误填、 数据逻辑矛盾等问题。 程序核查后人工校对
数据疑问常见类型
1 、补充 补充： 补充
病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。
2、 确认 确认：
A.入选/排除标准的确认： B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。 C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不 在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确 禁止的药物，药物名称无法编码的。 E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关 系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。
Hale Waihona Puke Baidu
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。 、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
最后签署盲态审核决议， 最后签署盲态审核决议，将锁定后 的数据交统计分析人员进行统计分析。 的数据交统计分析人员进行统计分析。
2、数据管理理员准备一份关键变量的清单， 、数据管理理员准备一份关键变量的清单， 于会议前交相关人员进行会前审核以便 更充分地发现并解决问题。 更充分地发现并解决问题。 3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心 、如果是双盲临床试验， 随试验用药下发的应急信件收回， 随试验用药下发的应急信件收回，交盲 态审核用。 态审核用。 4、提交临床试验总盲底。 、提交临床试验总盲底。
3、一般程序 1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的 、 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数 、 据库中存在的需要讨论解决的条目。 据库中存在的需要讨论解决的条目。 3、主要研究者 、 申办方代表 、 统计分析人员 、 、 主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。 进行讨论并做出处理决定。。
数据清单和表格（2） 数据清单和表格（
患者表格
– 人口统计学数据的汇总图表 – 有效性数据的汇总图表 – 安全性数据的汇总图表
a) 不良事件的描述 死亡、 b) 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 c) 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙 死亡、 述 实验室检查异常值清单（每名患者） d) 实验室检查异常值清单（每名患者） E3(临床试验报告的结构与内容 临床试验报告的结构与内容): [ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1-14.3]
主要指标的基线值完备。 主要指标的基线值完备。 不违背方案，符合入选排除标准， 不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用方案规定不能用药物 依从性好
二、随机入组病例特征描述
基线定义为随机入组时间， 基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。 况等。 根据变量的数字特征，采用t检验 检验/Wilcoxon秩 根据变量的数字特征，采用 检验 秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ Fisher确切概率检验或者 确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 确切概率检验或者 秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。 基线描述分析采用FAS数据集。 数据集。 基线描述分析采用 数据集
2、准备工作
1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内 、数据管理员应准备一份数据管理报告， 容至少应包括： 容至少应包括： 数据管理的过程及一般情况介绍、 数据管理的过程及一般情况介绍、病例入 组及完成情况（含脱落受试者清单） 组及完成情况（含脱落受试者清单） 、判断 统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的 问题（入选/排除标准检查 完整性检查、 排除标准检查、 问题（入选 排除标准检查、完整性检查、逻 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 合并用药检查、不良事件检查等） 合并用药检查、不良事件检查等）
数据管理流程
项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入 管理计划 核查计划 核查程序 数据传递 数据锁定 数据审核 管理报告 质量检查 数据关闭
疑问管理
临床试验中心
数据管理计划（DMP）
阐述该项目的数据管理过程、时间 约定、项目组成员、数据核查计划、关 键指标及非关键指标的约定、疑问管理 方式等。 该计划由项目申办单位、统计单位 和数据管理单位签署，做为该项目数据 管理的依据。
数据产生的过程
研究者填写CRF表 表 研究者填写 监察员核查、 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 根据 建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（ 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 监察员将 交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员） 数据传递（统计分析人员）
数据清单和表格（1） 数据清单和表格（ 患者数据列表
–中止试验患者 –方案偏离 –从疗效分析中剔除的患者 –人口统计学数据 –依从性和/或药物浓度数据（如果有） –个例疗效反应数据 –不良事件列表（每名患者） –按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求 时）
E3(临床试验报告的结构与内容 临床试验报告的结构与内容): [ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2]