华法林基因检测全解ppt
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华法林ppt
-
为何采用INR检测？
不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也 会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果， 同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结 果都一样。
ISI 为国际敏感性指数
-
五、华法林的临床应用
-
华法林的适应证
（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合 并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明 显增大（>55mm），应长期口服华法林，否则口服阿司匹林就可 以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝 药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人口服华法林抗凝过 程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。
华法林
-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、概述 二、华法林的作用机制 三、华法林的药效学和药代动力学 四、 PT/INR 测定 五、华法林的临床应用
-
一、概述
目前口服抗凝药物的主要选择，价格便宜，用药 价效比非常高。
双刃剑：效果和安全性
华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的 结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计 学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。
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影响华法林代谢的因素
1、某些药物：有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的 代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。 2、食物中VK的摄入和吸收：食物中维生素K的摄入和吸收，也会 影响到华法林的吸收，尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富 的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林 抗拴效果的波动。 3、肝脏功能不全：必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此 时华法林的作用会增强。 4、临床上高代谢状态：例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合 成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法 林的剂量也需要相应地减少。 5、遗传、环境因素。
华法林的秘密PPT.pptx
CASE 1
67岁男患，一直口服进口华法林3.75mg，INR 2.1-2.5，后因进口 华法林短缺，改为相同剂量的国产药物治疗1周，发生球结膜出血， 复查INR为3.6
CASE 2
57岁抑郁症女患，长期口服圣约翰草提取物抗抑郁治疗，后因肺栓 塞应用华法林抗凝，华法林剂量由 2.5g/d增至5mg/d，累计治疗14 天仍未达标（INR1.32）
钢丝上的舞者
CMU
华法林的秘密 The Secret of Warfarin
主要内容
Contents
为何监护？（Why?） 监护什么？（What?） 如何监护？(How?)
为何监护？
老鼠药
安全性
找到一个监测指标，能够反映出服用华法林的效果
监护什么？
INR（国际标准化比值）
意义：衡量抗凝作用强度 优势：不同实验室和不同试剂测定的结果具有可比性
CMU
Thank You
厂家1
40%
1
60%
厂家2
20% 1
80%
✓ 相同剂量≠相同疗效≠相同安全性，尽可能不要更换厂家，更换时应密切监测
华法林的相互作用
摘自《华法林抗凝治疗中国专家共
特点3：相互作用多
华法林主要药物相互作用分类
血浆蛋白结合率
肝代谢酶
药理作用 相加与拮抗
特点3：相互作用多
血浆蛋白结合相关的药物相互作用
代谢失活减慢，抗凝作用增强
胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀 大环内酯类、唑类抗真菌、硝苯地平 喹诺酮类、氟伏沙明
肝药酶诱导
卡马西平、利福平、巴比妥类
圣约翰草
代谢失活增快，抗凝作用减弱
特点3：相互作用多
药效学相互作用
华法林 ppt课件
华法林 ppt课件
房颤概述
房颤在心律失常中居第三位，男为女性2倍。随 年龄而增长，>60岁4%，>75岁大于10%，>80岁20%。 我国7.5%，心脏扩大及心功能减退时房颤发病率高 达40%。
我国人口老龄化程度不断增高，房颤发生率也 在逐步上升。
房颤发生后的不利： 不适症状 心功能受损 栓塞并发症
总分最高分9分；0分不用华法林；1分可用、可不用（可以单用阿司匹林） 2分以上需用。
华法林用法
1、华人初始计量2-3mg，75岁以上、肝肾功能异常、高血压 未能良好控制者、或其他出血的高危患者2mg,且INR维持于标 准范围的低限（2.0左右）。
2、采用调节剂量，根据凝血机制监测指标--凝血酶原时间的 国际标准化比率（INR）来调整剂量，维持在2.0-3.0之间。
2、华法林与阿司匹林合用抗凝效果无增强，出血不良反应大大增加，一 般不主张联合应用。
3、使用过程中严密监测，保持适宜的INR。
4、禁忌症：有溃疡病史、血液病等疾病慎用或禁用华法林。
严重心功能不全（NYHAⅣ级）、未控制的严重高血压（血压大于等于 180/110mmHg）、抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年脑血管 事件史、严重肝肾功能不全
血酶原制剂。 由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方
法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR 下降(停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到 正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显 著下降。
高INR值患者的处理（二）
停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维 生素K1，INR将在24小时内降至正常。
食物及药物对华法林作用强度的影响
房颤概述
房颤在心律失常中居第三位，男为女性2倍。随 年龄而增长，>60岁4%，>75岁大于10%，>80岁20%。 我国7.5%，心脏扩大及心功能减退时房颤发病率高 达40%。
我国人口老龄化程度不断增高，房颤发生率也 在逐步上升。
房颤发生后的不利： 不适症状 心功能受损 栓塞并发症
总分最高分9分；0分不用华法林；1分可用、可不用（可以单用阿司匹林） 2分以上需用。
华法林用法
1、华人初始计量2-3mg，75岁以上、肝肾功能异常、高血压 未能良好控制者、或其他出血的高危患者2mg,且INR维持于标 准范围的低限（2.0左右）。
2、采用调节剂量，根据凝血机制监测指标--凝血酶原时间的 国际标准化比率（INR）来调整剂量，维持在2.0-3.0之间。
2、华法林与阿司匹林合用抗凝效果无增强，出血不良反应大大增加，一 般不主张联合应用。
3、使用过程中严密监测，保持适宜的INR。
4、禁忌症：有溃疡病史、血液病等疾病慎用或禁用华法林。
严重心功能不全（NYHAⅣ级）、未控制的严重高血压（血压大于等于 180/110mmHg）、抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年脑血管 事件史、严重肝肾功能不全
血酶原制剂。 由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方
法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR 下降(停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到 正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显 著下降。
高INR值患者的处理（二）
停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维 生素K1，INR将在24小时内降至正常。
食物及药物对华法林作用强度的影响
【正式版】华法林的药物基因组学PPT资料
w/*3
华法林
low *3/*3
low A/A
白种人（高加索人）中 VKORC1/CYP2C9的基因型频率
华法林
high
low
non-A VKORC1 /non-A non-A/A A/A
CYP Genotype 2C9 frequency
high w/w
w/*3
low *3/*3
华法林
人华法林日剂量与基因型相关性的分析
Blue: Deleterious mutations
CYP2C9*3 等位基因 频率 3.2%
杂合性 6.5%
有害的 错义突变 等位基因 频率. 3.7%
杂合性 7.3%
Yin et al, Hypertens Res,
VKORC1单倍体型频率的种族差异
单倍体型
A型 非A型
频率, %
欧洲* 38
g-羧基谷氨酸
HOOC COOH C C C
凝血酶原
影响华法林量效关系的基因
VKORC1 华法林靶基因 华法林敏感性
CYP2C9
华法林降解酶 华法林半衰期
华法林的个体因素 多样性
• 基因因素, VKORC1, CYP2C9
• 年龄 • 环境因素
依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用
724名 人中 CYP2C9的错义突变
Vitamin K Cycle and
Anticoagulant Mechanism of Warfarin
抑 制 Warfarin
VKORC1
由CYP2C9
降解
OH
CH3 还原态
R
OH Vitamin K
环氧化 Vitamin K
华法林基因检测全解课件
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
应对方案
BaiO
❖ 国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. 2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
Байду номын сангаас
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
华法林warfarinPPT课件
2020/4/28
3
药动学-吸收
口服后吸收迅速，Tmax 0.3～4h，72～96 h抗 凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d起效 华法令口服后90min血浆水平达高峰，半 衰期35-45h，作用时间可长达4-5天 停药后抗凝作用仍持续4～5d，因与Vk依赖性 凝血因子II、VII、IX和X的再合成相关
＝ PTRISI
其中ISI－国际敏感指数 PTR－凝血酶原时间比值
2020/4/28
11
病人不能正确使用华法林的影响因 素
不精确的化验室监测 无法用INR值正确评价 因药－药、药－食相互作用对抗凝效果产生影响 营养状况和/或饮食VK摄入发生改变 对华法林受体位点敏感性发生改变（遗传） 给药方法改变或病人顺应性不好 产品性状不好或使用不同厂家的产品
2020/4/28
4
治疗和预防深静脉血栓
包括与DVT相关的肺栓塞、或因手术、肿瘤发 展成DVT/PE
预防已形成的栓塞的播散
对没栓塞危险因子的病人，治疗期可少于3m
对初次DVT建议用华法林3～6m，复发的可更长 些
治疗时：先iv肝素→稳定后→始重叠po华法林 →两药重叠数天使华法林真正起效→一旦PT值 稳定在对照值的1.3～1.5倍(INR 2～3)则停肝 素
用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0
2020/4/28
6
抗凝治疗指南－明确诊断后－低分子 肝素
每12h皮下给LMWH 1mg/kg，或每24h皮下 给LMWH 1.5mg/kg 于d1开始重叠华法林5mg，并按INR调整剂量 在3~5日间考虑查血小板数 至少在合并用药4～5d后或连续2d INR>2.0 时停LMWH 用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0
华法林基因检测全解精品PPT课件
BaiO
16
VKORC1 BaiO ❖ 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。
❖ VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低 剂量相关，B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁
BaiO
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
7
应对方案 BaiO ❖ 国际标准化比值 (INR) – INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。 ❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
8
BaiO
❖ 基因检测指导个体化用药：
2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin） 的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对 该药物的反应。
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Cli n Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
华法林临床使用演示PPT
N R 达到治疗范围至少2 天。
2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动) , 则不需同时使用U
F H 或L MW H 。
3.蛋白C 缺乏或存在其他易栓倾向, 应பைடு நூலகம்华法林治疗的同时
加用U F H 或L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素K 依 赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
•10
监测
用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定
停华法林1～2 次,加强监测, INR 降至治疗范围 后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生 素K1 1～2. 5 mg ,特别是处于出血高风险的患 者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素 K1(≤5mg)使INR在24 h 内下降。如果INR 仍 高，再口服维生素K1 1～2 mg
停华法林并口服维生素K1 5～10 mg 使INR在 24～48 小时内明显下降。频繁监测INR必要时 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使 用较小剂量治疗
结果如果< 1. 5,应该增加0. 5～1. 0mg/d,如果第3 天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。 I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1～ 2 周内监测2～3 次。 当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。
•11
药物相互作用
2.0。
3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血 性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,
初始剂量应低于3 mg。
•9
用法用量
1.通常华法林治疗2～ 3 天后凝血酶原时间( P T) 出现变化。
要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(U F H) 或低分子量肝
素( L MW H) , 且U F H 或L MW H 与华法林交叉使用至I
2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动) , 则不需同时使用U
F H 或L MW H 。
3.蛋白C 缺乏或存在其他易栓倾向, 应பைடு நூலகம்华法林治疗的同时
加用U F H 或L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素K 依 赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
•10
监测
用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定
停华法林1～2 次,加强监测, INR 降至治疗范围 后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生 素K1 1～2. 5 mg ,特别是处于出血高风险的患 者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素 K1(≤5mg)使INR在24 h 内下降。如果INR 仍 高，再口服维生素K1 1～2 mg
停华法林并口服维生素K1 5～10 mg 使INR在 24～48 小时内明显下降。频繁监测INR必要时 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使 用较小剂量治疗
结果如果< 1. 5,应该增加0. 5～1. 0mg/d,如果第3 天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。 I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1～ 2 周内监测2～3 次。 当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。
•11
药物相互作用
2.0。
3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血 性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,
初始剂量应低于3 mg。
•9
用法用量
1.通常华法林治疗2～ 3 天后凝血酶原时间( P T) 出现变化。
要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(U F H) 或低分子量肝
素( L MW H) , 且U F H 或L MW H 与华法林交叉使用至I
基因检测指导华法林剂量共42页PPT
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
基因检测指导华法林剂量•源自26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
•
28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
基因检测指导华法林剂量共42页PPT
基因检测指导华法林剂量
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
华法林ppt课件
灭活FⅤA， FⅧA
阻碍凝血因 子Ⅹa与血 小板磷脂的 结合
刺激纤溶 酶原激活 物的释放
3、组织因子途径抑制物
TFPI由血管内皮细胞合成，是组织因子、Ⅶ、Ⅹ的 天然抑制物 。 分二步完成抗凝功能： 1、形成XA -TFPI 复合物，灭活XA。 2、结合为XA – TFPI- VIIA-TF四合体，灭活FVIIA。
如果需要快速抗凝，如VTE急 性期治疗，给予普通肝素或
低分子肝素与华法林重叠应
1. 抗凝强度：华法林最佳用的，当抗IN凝R达强到度目为INR2.0～3.0，
此时出血和血栓栓塞的标危范险围均并持最续低2d以上时，停
用普通肝素或低分子肝素
2.初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7 d后出现抗凝 血作用。中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂 量大约为3 mg/d，通常不建议给负荷量。
激活
Xa
Va
激活
IIa
血小板 激活
纤维蛋白原
纤维蛋白
XIIa因子参与接触性血栓形成
接触性血栓途径
XIIa 激活
XIa
激活
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
IIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
激活
Va
纤维蛋白原
纤维蛋白
三大抗凝系统
丝氨酸蛋白酶抑制物 肝素 蛋白C系统 TFPI 组织因子途径抑制物
INR易波动
1
年龄＞65岁
1
药物或嗜酒（各1分）
1或2
最高值
9
INR异常的处理
INR>3．0～4．5(无出血并发症)
适当降低华法林剂
量(5％～20％)或停服1次，1—2d后复查INR。当INR恢复到
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华法林用途 BaiO
可用于治疗和预防： • 心房颤动（心率紊乱） • 中风 • 心脏病发作 • 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 • 心脏瓣膜疾病或更换。
华法林的问题 BaiO
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国家
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the doseantociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
CYP2C9 BaiO
华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型
是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
BaiO
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
应对方案 BaiO
国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
标准化比值（INR）
医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好
治疗效果 出血风险
运用华法林抗凝治疗的 同时，也成倍地增加了 患者出血的发生率，甚 至是危及生命，尤其是 在治疗初期的数周到数 月内。据估计，服用华 法林的患者中，每年每 100人中，平均有15.2 人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41.
Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
华法林的药动学
BaiO
S-华法林的活性为R-华法 林的9代 谢，其代谢产物仅有微弱 的抗凝作用。
CYP2C9酶活性下降会导致 华法林在体内的清除减慢 。
华法林的药效学
通过抑制维生素K在肝脏 细胞内合成凝血因子F2、 F7、F9、F10，从而发挥 抗凝作用。
体内环氧型维生素K被还 原为氢醌型维生素K由维 生素环氧化物还原酶复合 体（VKORC）完成，华法 林主要是抑制该酶而产生 作用。
VKORC1基因突变导致其对 华法林的敏感性发生变化 。
BaiO
携带CYP2C9突变型 的患者，出现INR值过 高和严重出血事件的风 险要显著高于野生型患 者，且达到稳定剂量所 需时间更长，剂量较野 生型患者低。
BaiO
SUCCESS
THANK YOU
2020/1/3
Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
BaiO
基因检测指导个体化用药：
2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin） 的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对 该药物的反应。
华法林基因检测简介
高歌
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Contents BaiO
• 华法林简介 • CYP2C9和华法林药动学 • VKORC1和华法林药效学 • 基因介导的华法林剂量计算
凝血途径 BaiO
华法林（Warfarin）抗凝机制
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双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用
基因检测指导个体化用药
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药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已 经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率 相[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出 对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。
-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量
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携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现 出血事件，因此需要的华法林剂量较小。
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VKORC1 BaiO
维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。
VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量 相关，B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的