达托霉素药理特性

1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the 药剂 of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in 成人s and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 [Epub ahead of print]
Daptomycin Use in Patients With Cancer and Neutropenia:Data From a Retrospective Registry
Clinical outcomes by degree of neutropenia (neutrophils/mm3) for patients with cancer and neutropenia who were treated with daptomycin
等级* 评论
A-II A-I 不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II) 或利福平(A-I) 一些专家建议使用更高剂量，8-10 mg/kg/天 IV QD (B-III)
• 推荐的治疗持续时间
– 非复杂性菌血症 – 至少 2 周 – 复杂性菌血症 – 4-6 周 – 自体瓣膜感染性心内膜炎– 6 周
达托霉素的杀菌速度很快
Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:1656–1660
二、指南推荐 GUIDELINES
美国IDSA MRSA 感染治疗指南
Liu et al. Clin Infect Dis 2011 Jan 4
结果—疗效
自体瓣膜心内膜炎的达托霉素治疗成功率为84%
不同病原菌感染的治疗成功率相似
（三）VANCOMYCIN MIC >1
Evaluation of a Clinical Pathway for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia (MRSAB) with an MIC of > 1 mg/L to Vancomycin
革兰阳性球菌感染与达托霉素的
临床实践
上海交通大学医学院 附属瑞金医院 院感科 临床微生物科 倪语星
一、达托霉素（Daptomycin） 的杀菌特性
环脂肽类抗生素
• Cyclic lipopeptide • Streptomyces roseosporus 的天然發酵物 • 分子式 C72H101N17O26 • 分子量 1620.67 • 無菌、無熱原
7
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Healthy Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
14 12 CFU/g (log10) 10
奈夫西林
对照
8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 Time (hours) 60 72
万古霉素 利奈唑胺
达托霉素
•
Pharmacodynamic model utilizing simulated endocardial vegetations (Tedesco and Rybak, ICAAC 2003)
（二）自体瓣膜心内膜炎的治疗
Donald P. Levine1，Kenneth C. Lamp DAPTOMYCIN FOR NATIVE VALVE ENDOCARDITIS: EXPERIENCE FROM A REGISTRY 10th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections Naples, Italy, April 26-28, 2009
cidal/static
rapidly cidal
static Ribosomal subunit
static
slowly cidal
slowly cidal
Location of Cell activity Membrane
Ribosomal RNA subunit
Cell Wall
Cell Wall
• 淡黃色~淺棕色
• 塊狀凍晶 • 賦形劑為NaOH (調整pH值)
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ®
Daptomycin
Tygacil ®
Tigecycline
Zyvox ®
4
Daptomycin
达托霉素作用机制为插入革兰阳性菌细胞膜内， 由于细菌膜结构的不同，对革兰阴性菌无作用。 达托霉素具有杀菌性，相比其他抗菌药物，达托 霉素对于静止期细菌的杀菌率有显著性升高。 达托霉素对附着于医疗装置表面及生物被膜的细 菌有显著有效性。
Pharmacology 2008;81:79–91.
Clinical Outcomes
p<0.001
（四）肿瘤及粒细胞缺乏患者
达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关 血流感染的疗效
达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素
患 者 百 分 比
P=0.04 P< 0.01
wk.baidu.com
P=0.003
症状缓解时间（天）
A.-M. Chaftari et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182–186
P=0.13
The efficacy of datomycin is irrelevant with the degree of neutropenia
Rolston KV et al.: Daptomycin use in patients with cancer and neutropenia: data from a retrospective registry. Clin Adv Hematol Oncol 2010;8(4):249-256, 290
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Neutropenic Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
IDSA MRSA 指南: 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人1
• 万古霉素是此类治疗的主流治疗药物 • 达托霉素是万古霉素的替代治疗药物 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人的抗菌治疗选择汇总
治疗
万古霉素 达托霉素
*推荐度和证据等级分类
成人用量
15-20 mg/kg/剂 IV q8-12h 6 mg/kg/剂 IV QD
Linezolid
Vancocin® Targocid ®
Vancomycin Teicoplanin
US Launch Class
2003
cyclic lipopeptide
2005
2000
1964
glycopeptide
none
glycopeptide
glycylcycline oxazolidinone
关于达托霉素的推荐要点
• 达托霉素作为MRSA血流感染和自身瓣膜 感染性心内膜炎的治疗方案, 证据等级及推 荐度( AI)高于万古霉素( AII) • 达托霉素在成人复杂性SSTI治疗推荐中与 万古霉素、利奈唑胺等药物为同等级( AI) • 骨髓炎和化脓性关节炎治疗中与万古霉素 、利奈唑胺等药物同等级( BII)
*Ravina Kullar1, Susan L. Davis1, Jason M. Pogue2, Jing J. Zhao2; Donald P. Levine2,3, Keith K. Kaye2,3; Michael J. Rybak1,2,3
PHARMACOTHERAPY Volume 33, Number 1, 2013
达托霉素的快速杀菌活性- in vitro
•对于金葡菌，2-4倍MIC的达托霉素达到杀菌作用（降低3log) 只需要1小时左右； •对于VRE，则需要2-6小时
Clinical Microbiology Newsletter:Vol. 24, No. 5; March 1,2002
对静止生长期金黄色葡萄球菌 有快速杀菌活性
Biofilms 细菌生物膜常见于植 入导管，假体等的表面
ASM Microbe Library http://www.microbe/library.org
达托霉素对于形成生物被膜的 导管葡萄球菌感染具有很强的的穿透力
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2007, p. 1656–1660
三、临床实践 REVIEWS
（一）金葡菌感染经验性用药
• • • •
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- do not use + use only as alternative ++ good drug for this indication +++ very good drug for this indication
Minerva Anestesiol 2011；77：821-827
Outcome of patients in the two study groups : daptomycin versus vancomycin
达托霉素48小时症状缓解，细菌学清除以及总体
临床反应与万古霉素相比有统计学差异
达托霉素在肿瘤合并中性粒细 胞减少患者的应用
Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 −15, 2010, Boston, MA
体外超微结构电镜显示:达托霉素不会使 MSSA/MRSA的死亡后崩解 MSS
A
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，4 h
C) 达托霉素 8 mg/L，24 h
MRS A
.
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，1 h
C) 达托霉素 8 mg/L， 24 h 10
Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.