SDF—1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展
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氧诱导视网膜新生血管模型中基质细胞衍生因子1的表达及机制研究袁非;陈向武【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2011(027)001【摘要】目的:观察基质细胞衍生因子1(SDF-1)在氧诱导视网膜新生血管(OIR)模型中的表达情况,并初步研究其在OIR模型中的促新生血管生长机制.方法:30只C57BL/6J新生小鼠随机分为2组.其中15只小鼠置于氧浓度为75%的容器内饲养5 d,再转移至正常空气下饲养5 d,作为高氧诱导组;另15只小鼠一直在正常空气中饲养,作为正常对照组.免疫组织化学方法检测视网膜SDF-1、CD14蛋白的定位及含量,real-time PCR法检测视网膜SDF-1 mRNA的表达.结果:与正常对照组相比,高氧诱导组突破视网膜内界膜的内皮细胞核数目明显增多(P<0.01),血管分支减少,大血管扩张、迂曲.两组小鼠视网膜神经上皮均可见SDF-1和CD14阳性染色,但高氧诱导组的SDF-1和CD14含量明显高于正常对照组(均P<0.01).并且视网膜SDF-1与CD14的蛋白含量存在正相关(r=0.898,P<0.01).视网膜SDF-1 mRNA 表达在高氧诱导组也明显高于正常对照组(P<0.01).结论:OIR模型小鼠视网膜SDF-1表达增高,其促新生血管功能可能与CD14+细胞有关.【总页数】6页(P139-144)【作者】袁非;陈向武【作者单位】复旦大学附属中山医院眼科,上海,200032;复旦大学附属中山医院眼科,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.凉血活血药物对氧诱导小鼠视网膜新生血管模型中VEGF的影响 [J], 周绿绿;王明芳;李晟;王万杰;张玲;汪辉2.凉血活血药物对氧诱导小鼠视网膜新生血管模型中VEGF的影响 [J], 周绿绿;李晟;王万杰;张玲;汪辉;王明芳3.小鼠氧诱导视网膜新生血管形成中EphA2与 VEGF 的表达及相关性研究 [J], 黄文志;李倩庆;高宗银N1在氧诱导小鼠视网膜新生血管形成中的表达及意义 [J], 底煜;张轶欧;杨飏;陈晓隆5.YAP在氧诱导小鼠视网膜新生血管形成中的表达及意义 [J], 杨军;周佳莹;董德坤;刘盈因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4在细胞中运输的调控机制的研究进展桂钰;葛健;夏瑞祥【摘要】基质细胞衍生因子-1(SDF-1)主要表达在骨髓的基质细胞及内皮细胞中,能够特异性地引起表达CXCR4的相关细胞的生理及病理反应.既往的研究表明,SDF-1及CXCR4在促进心脏,血管的稳态及造血干细胞的动员和分化中有着重要的作用,更进一步研究了二者在相关细胞中的表达,运输,相互作用的机制及其他影响因素等,进而对于二者在疾病的诊断,治疗中有了新的认识.在此基础上,该文对于SDF-1及其受体CXCR4在细胞中的表达及运输机制进行简要归纳和综述.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2013(017)011【总页数】3页(P1836-1838)【关键词】SDF-1;CXCR4;Gα13;Rho;IL-21;CD63;造血干细胞;内皮细胞;淋巴细胞;细胞迁移;归巢;内化;转胞吞【作者】桂钰;葛健;夏瑞祥【作者单位】安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院血液内科,安徽,合肥,230022【正文语种】中文骨髓基质细胞和内皮细胞表达的SDF-1及其受体CXCR4之间的相互作用,参与造血的生成,胚胎发育及组织再生等,目前的研究主要集中在SDF-1及CXCR4的表达并分析其表达规律,调控机制,旨在能够提高和改善骨髓造血龛中细胞的增殖和迁移,进而对于改善骨髓造血干细胞的迁移和归巢起着重要作用。
然而,CXCR4的表达不仅存在于骨髓造血干细胞及造血龛中,一些细胞中的SDF-1和CXCR4的表达和运输,以及相关因子的介入,同样导致二者表达和运输的异常,调控机制的改变以及疾病的发生。
因而,对于二者在细胞表达及运输中的机制研究对于相关疾病的发生,诊断和治疗有着巨大的研究意义和临床应用意义。
1 SDF-1及受体SDF-1是一类具有趋化活性的细胞因子,属于CXC型趋化因子,由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌,SDF-1的缺失会导致造血干细胞的动员,缺失,再植异常,它能够支持造血干细胞,间充质干细胞,淋巴细胞,内皮细胞等在骨髓中的作用[1]。
第43卷㊀第2期2024年㊀4月北京生物医学工程BeijingBiomedicalEngineeringVol 43㊀No 2April㊀2024㊃综㊀述㊃基金项目:重庆市自然科学基金(2009bb5040)资助作者单位:1㊀重庆市第六人民医院(重庆㊀400060)2㊀重庆市红十字会医院(江北区人民医院)(重庆㊀400020)通信作者:宋关君,副主任医师㊂E⁃mail:song9973@126 comSDF⁃1/CXCR4信号轴在MSCs修复损伤组织中作用的研究进展杨凌霄1㊀宋关君2摘㊀要㊀骨髓间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)具有自我更新和多向分化潜能,在损伤组织修复中起着重要作用㊂基质细胞衍生因子-1(stromalcell⁃derivedfactor⁃1,SDF⁃1)/CXC趋化因子受体4(CXCchemokinereceptor4,CXCR4)信号轴是由SDF⁃1与其受体CXCR4相互作用构成的耦联分子对,能够进行细胞间信号转导㊁诱导细胞的定向迁移,参与细胞的多种生物学过程㊂研究证实,SDF⁃1/CXCR4信号轴在MSCs参与心肌缺血㊁肾脏病变㊁骨组织损伤等损伤组织修复过程中有重要的促趋化和增殖的作用㊂本文简要介绍了SDF⁃1和CXCR4的分子结构,重点阐述了SDF⁃1/CXCR4信号轴在MSCs参与相关损伤组织修复中的作用,归纳总结了该领域的研究进展,并展望了该领域未来的发展方向,为深入理解SDF⁃1/CXCR4信号轴及其在MSCs参与组织损伤修复过程中的作用提供理论基础,也为临床上更好地将MSCs应用于损伤组织修复提供参考㊂关键词㊀基质细胞衍生因子-1;CXC趋化因子受体4;间充质干细胞;组织损伤;组织修复DOI:10 3969/j.issn.1002-3208 2024 02 014.中图分类号㊀R318㊀㊀文献标志码㊀A㊀㊀文章编号㊀1002-3208(2024)02-0205-06本文著录格式㊀杨凌霄,宋关君.SDF⁃1/CXCR4信号轴在MSCs修复损伤组织中作用的研究进展[J].北京生物医学工程,2024,43(2):205-210.YANGLingxiao,SONGGuanjun.ResearchprogressontheroleofSDF⁃1/CXCR4signalaxisinMSCsrepairinginjuredtissues[J].BeijingBiomedicalEngineering,2024,43(2):205-210.ResearchprogressontheroleofSDF⁃1/CXCR4signalaxisinMSCsrepairinginjuredtissuesYANGLingxiao1,SONGGuanjun21㊀TheSixthPeople sHospitalofChongqing,Chongqing㊀400060;2㊀TheRedCrossHospitalofChongqing(JiangbeiDistrictPeople sHospitalofChongqing),Chongqing㊀400020Correspondingauthor:SONGGuanjun(E⁃mail:song9973@126 com)ʌAbstractɔ㊀Bonemarrow⁃derivedmesenchymalstemcells(MSCs)haveaself⁃renewalcapacityandmultilineagedifferentiationpotential,andplayanimportantroleintherepairofinjuredtissue.Stromalcell⁃derivedfactor⁃1(SDF⁃1)/CXCchemokinereceptor4(CXCR4)signalaxisisacoupledmolecularpairformedbytheinteractionbetweenSDF⁃1andCXCR4,whichcancarryoutsignaltransduction,inducecellmigration,andparticipateinavarietyofbiologicalprocessesofcells.StudieshaveconfirmedthatSDF⁃1/CXCR4signalaxisplaysapivotalroleinpromotingchemotaxisandproliferationinMSCs⁃mediatedtissuerepairofmyocardialischemia,kidneydisease,andbonetissueinjuryandsoon.ThisreviewpaperbrieflyintroducesthemolecularstructureofSDF⁃1andCXCR4,thendiscussestheroleofSDF⁃1/CXCR4signalaxisinMSCs⁃mediatedrepairofrelatedinjuredtissue.Finally,wesummarizetheresearchprogressandprospectthefuturedevelopmentdirectionsinthisfield.ThisreviewprovidesatheoreticalbasisforbetterunderstandingofSDF⁃1/CXCR4axisanditsroleinMSCs⁃mediatedtissuerepair,andbringsareferenceforbetterapplicationofMSCsintissuerepairinclinic.ʌKeywordsɔ㊀stromalcell⁃derivedfactor⁃1;CXCchemokinereceptor4;mesenchymalstemcell;tissueinjury;tissuerepair0㊀引言骨髓间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)是一类多能成体干细胞,在特定环境条件下可分化为成骨细胞㊁软骨细胞㊁脂肪细胞等多种细胞㊂除具有易于分离获取㊁体外增殖能力强㊁不涉及伦理㊁低免疫原性等特点外,MSCs还具有趋化㊁迁移特性,在损伤组织的修复中起着重要作用[1]㊂基质细胞衍生因子-1(stromalcell⁃derivedfactor⁃1,SDF⁃1)主要由骨髓基质细胞和不成熟的成骨细胞分泌,是一种对免疫细胞有趋化作用且相对分子量较小的趋化因子蛋白㊂SDF⁃1又叫前B细胞生长刺激因子(pre⁃B⁃cellgrowthstimulatingfactor,PBSF),在分类上归为趋化因子CXC亚组,系统命名为CXCL12(CXCchemokineligand12),有SDF⁃1α和SDF⁃1β两个异构体,其N-末端是绑定和激活趋化受体的主要功能区,具有7个耦合到G蛋白上的跨膜结构域[2]㊂CXC趋化因子受体4(CXCchemokinereceptor4,CXCR4)属于一种G蛋白耦联受体,是目前人们了解最清楚的SDF⁃1主要受体,包括7个跨膜螺旋,由352个氨基酸组成㊂激活后的SDF⁃1/CXCR4信号能够诱导细胞的定向迁移或参与细胞的多种生物学过程,如血管生成㊁造血作用㊁免疫应答㊁炎症响应㊁癌症转移等[3]㊂越来越多的研究发现,SDF⁃1/CXCR4轴在组织损伤及修复中起着重要的作用㊂本文主要介绍SDF⁃1/CXCR4轴在MSCs参与损伤组织修复中作用的相关研究进展㊂1㊀在MSCs参与心肌梗死修复中的作用心肌梗死(myocardialinfarction,MI)导致的心脏功能失调是当今人类面临的重大健康问题之一,主要表现为长期的肌肉损伤㊁瘢痕形成㊁心脏功能衰退和冠状动脉瞬时堵塞㊂由SDF⁃1参与的基于MSCs的细胞疗法是治疗MI的潜在手段之一[4]㊂在对MI模型的研究中,Tang等[5]发现SDF⁃1α修饰后的MSCs能够提高成活率并且促进MSCs表达SDF⁃1㊁血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),进而激活抗凋亡激酶ERK和AKT信号通路㊂SDF⁃1α修饰后的MSCs移植后具有心肌细胞的表型特征(如表达肌钙蛋白T)和内皮细胞的表型特征(如表达CD31)[6]㊂Zhang等[7]发现MSCs分泌的SDF⁃1能够有效地阻止由于组织部位的缺血导致的心肌细胞死亡,并能够使受损心肌处的胶原I(collagenI,ColI)㊁胶原III(collagenIII,ColIII)和基质金属蛋白酶2(metalloprotease2,MMP2)㊁基质金属蛋白酶9(metalloprotease9,MMP9)㊁转化生长因子β(transforminggrowthfactor⁃β,TGF⁃β)表达降低㊂Zhuang等[8]将SDF⁃1注入兔MI模型中,发现不但MSCs向受伤心肌处的迁移增加,而且受损处的新血管形成能力明显提高㊂采用SDF⁃1处理MSCs后再移植,都呈现不同程度的左心室壁厚度增加㊁梗死面积减少㊁毛细血管和小动脉数量增加㊁心室扩张减小等心脏功能改善的现象㊂有研究发现心肌中SDF⁃1的表达只在MI的早期阶段出现㊂将MSCs注射到缺血心肌处后的4d内能够起到改善心肌的效果,而在注射后的8d和16d观察这种积极的作用消失,与此同时心肌中SDF⁃1的表达也很低㊂最近的研究也证实,SDF⁃1/CXCR4介导的干细胞动员参与了电针对心肌梗死小鼠的心脏保护作用[9]㊂这些结果提示,SDF⁃1是募集MSCs的关键作用因子㊂同时,SDF⁃1在MI的早期阶段表达也提示,在应用MSCs进行MI治疗中,对患者进行MSCs治疗的最佳时间也是一个不容忽视的问题㊂总的来看,SDF⁃1/CXCR4信号轴能促进MSCs向MI部位定向迁移,迁移到损伤部位的MSCs能阻止心肌细胞凋亡,促进血管生成,对MI㊃602㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第43卷导致的心脏损伤组织表现出良好的修复作用,但由于SDF⁃1在MI中的表达呈现出时效性,因此,在临床上应用MSCs进行MI患者治疗中如何确定MSCs治疗的最佳时间以取得更好的疗效还需进一步探究㊂2㊀在MSCs参与肾脏疾病修复中的作用新近的研究发现,MSCs可能通过其旁分泌和自分泌的机制实现对肾脏疾病的修复,包括促有丝分裂㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成等作用实现,而在此过程中MSCs的分化效果却并不十分明显[10]㊂SDF⁃1能够增强低氧预处理(hypoxicpreconditioning,HP)后的MSCs对肾脏疾病的治疗作用,包括促进MSCs分泌SDF⁃1和其受体CXCR4㊁CXCR7[11]㊂其中,SDF⁃1/CXCR4提高MSCs的趋化性,而SDF⁃1/CXCR7增加迁移后MSCs的成活数量㊂通过建立肾脏疾病模型,Tögel等[12]发现SDF⁃1对高表达CXCR4受体的细胞起到重要的募集和归巢作用㊂SDF⁃1对肾脏缺血的这种响应是受低氧条件中调节细胞反应的主要转录因子HIF⁃1(hypoxia⁃induciblefactor⁃1)所调节㊂SDF⁃1还能够显著提高MSCs对其他细胞因子的旁分泌作用,比如:诱导血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)㊁碱性成纤维细胞生长因子(basic⁃fibroblastgrowthfactor,b⁃FGF)㊁胰岛素样生长因子1(insulin⁃likegrowthfactor,IGF⁃1)㊁肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)等的分泌㊂另外,SDF⁃1也能诱导T细胞的排斥反应,从而呈现出在受损组织处的抗炎症反应㊂也有研究发现缺血肾脏处自身表达SDF⁃1也在一定程度上增加了MSCs向其部位的迁移㊁粘附功能,促进了MSCs对肾脏损伤的修复作用[13]㊂MSCs定向迁移到损伤部位后,主要以旁分泌和定向分化两种机制实现对损伤组织的修复作用[1]㊂在MSCs参与肾脏损伤组织修复研究中,发现SDF⁃1/CXCR4能提高MSCs的趋化性,促进其旁分泌作用,进而展现出促肾脏细胞增殖㊁促血管生成㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化等系列修复作用,但在该修复过程中MSCs的定向分化作用并不明显[10],其原因值得深入探讨㊂在该过程中若能同时发挥MSCs的旁分泌功能和定向分化两种作用,应该会收到更好的修复效果㊂3㊀在MSCs参与骨组织损伤修复中的作用在骨组织工程和骨组织损伤修复领域,提高MSCs向受损组织处的定向募集和归巢能力是一种有效的方法[14]㊂SDF⁃1能够刺激MSCs向异位植入位点的迁移㊂对骨形成蛋白2(bonemorphogeneticprotein2,BMP2)诱导的MSCs向成骨细胞分化的调节作用也是学者关注的关键问题之一[15]㊂Kitaori等[16]的研究发现,在骨修复的初期,骨移植处的SDF⁃1表达水平增高,进而SDF⁃1通过与其受体CXCR4之间的相互作用招募MSCs到达受伤位点,从而加速新骨形成㊂而在SDF⁃1诱导MSCs向骨细胞分化方面,有实验研究显示,阻断SDF⁃1/CXCR4信号显著降低BMP2诱导的MSCs成骨分化中前成骨细胞标志物碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)的活性和成熟成骨细胞标志物骨钙蛋白(osteocalcin,OCN)的合成[17]㊂其次,在MSCs成骨分化过程中,破坏SDF⁃1信号会损害受伤位点处的骨结节矿化㊂阻断SDF⁃1信号也抑制BMP2诱导的MSCs成骨分化的两个关键因子Runx2(runt⁃relatedtranscriptionfactor⁃2)和Osterix(Osx)的早期表达[18]㊂进一步的研究发现,这种影响主要是通过SDF⁃1/CXCR4轴对细胞内的Smad和ERK的活性调节来实现的[19]㊂此外也有研究发现,在含BMP2的植入物中添加SDF⁃1,可以提高从骨髓中募集骨祖细胞的效率,增加BMP2诱导的异位骨的形成[20]㊂4㊀在MSCs参与脑损伤修复中的作用将MSCs移植到中枢神经系统紊乱的动物模型(如脑卒中)中,MSCs可以向中枢神经受损处募集㊁迁移,并且能够提高神经细胞特异性蛋白的表达,进而提高局部神经系统的功能[21]㊂Kortesidis等[22]深入探究了其分子机制,发现移植后的MSCs通过自分泌和旁分泌的方式上调SDF⁃1及其受体CXCR4的表达,促进自身的增殖和存活㊂Shichinohe等[23]首次直接通过体内CXCR4敲除的小鼠动物模型实验,发现脑卒中区域能够激活星形胶质细胞分泌SDF⁃1,SDF⁃1与MSCs上表达的CXCR4作用,诱导MSCs向卒中处的迁移㊂迁移后的MSCs又通过自身表达的SDF⁃1促进其本身在宿㊃702㊃第2期㊀㊀㊀㊀㊀㊀杨凌霄,等:SDF⁃1/CXCR4信号轴在MSCs修复损伤组织中作用的研究进展主大脑处的增殖和成活,通过调动体内的相关修复机制,最终参与神经系统功能的恢复㊂该研究结果揭示了SDF⁃1/CXCR4对移植后MSCs存活和增殖的作用机制㊂Wang等[24]的研究也发现,SDF⁃1α和其受体CXCR4在诱导干细胞向受伤组织处的迁移中发挥的积极作用,并且通过绿色荧光蛋白(greenfluorescenceprotein,GFP)标记的MSCs发现,在脑卒中损伤中,MSCs的迁移是沿着嗅神经-丘脑和海马-皮质路线这一轨迹进行的㊂在受伤脑组织中,SDF⁃1/CXCR4能够诱导MSCs的募集和迁移㊁粘附以及调节造血作用等[25]㊂同时,由于很多白细胞能够表达CXCR4受体,所以SDF⁃1也表现出了抗炎的潜在作用,即SDF⁃1能够调动脑卒中处的固有免疫反应[26]㊂Bakondi等[27]还发现大脑初级神经元中存在以SDF⁃1为基础的生存信号,以保护神经前体细胞免受缺氧造成脑部损伤引起的细胞凋亡,证明SDF⁃1具有抗凋亡的作用㊂近年来发现,SDF⁃1的另一受体CXCR7在这一过程中也发挥重要的作用[28],但对其分子机制尚缺乏深入认识㊂因此,CXCR4和CXCR7两种受体在该过程中的作用方式(独立或协同)以及贡献大小等问题都需要进一步明确㊂5㊀在MSCs参与肿瘤微环境重塑中的作用正常组织发生恶变可被视为一种特殊的组织损伤,炎性微环境是肿瘤组织的重要特征之一㊂肿瘤组织能募集MSCs参与肿瘤微环境的重塑,并对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响㊂肿瘤细胞与MSCs之间的交互对话及相互影响成为近年来肿瘤领域的研究热点,但是,目前人们对于MSCs如何参与肿瘤微环境的重塑以及MSCs如何影响肿瘤细胞的生物学行为还缺乏系统认识㊂有研究发现,迁移到肿瘤组织的MSCs对肿瘤细胞的增殖起抑制作用㊂Lu等[29]将小鼠骨髓来源MSCs与小鼠肝癌细胞系㊁淋巴瘤及大鼠胰岛瘤细胞系共培养,发现MSCs对鼠瘤的生长起抑制作用,并且抑制效果与MSCs的量成正比㊂Khakoo等[30]也发现MSCs对卡波西肉瘤的抑制是剂量相关的,提示MSCs对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系㊂皮下注射MSCs到黑色素瘤鼠体内发现肿瘤细胞凋亡明显增加,其生长也受到明显抑制[31]㊂多种细胞因子或趋化因子能促进MSCs向肿瘤组织迁移㊂研究发现,MSCs与肿瘤细胞(或其条件培养基)共培养时,MSCs能高表达SDF⁃1,诱导MSCs向肿瘤细胞迁移[32]㊂相关研究进一步探讨了后续信号的传递,发现SDF⁃1激活了信号通路JAK2/STAT3和MAPK,进而活化下游信号PAX(paxillin)和NF⁃kB,导致细胞骨架的重排和细胞迁移行为的变化[33]㊂SDF⁃1/CXCR4在诱导MSCs对急性髓性白血病(acutemyeloidlekemia,AML)的修复中也具有重要作用[34]㊂研究发现,AML患者的外周血中SDF⁃1的分泌量有所下降,对MSCs的迁移效率带来不利影响,但SDF⁃1的这种不足可以在外源加入MSCs之后得到明显改善[35]㊂在MSCs参与肿瘤微环境的重塑中,也有研究发现MSCs促进了多种类型肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移[36-37],或者促进肿瘤血管形成[38],提示MSCs对肿瘤细胞的生物学行为呈现双向影响㊂SDF⁃1/CXCR4轴在肿瘤的侵袭转移中发挥了重要作用,对其有效干预可能成为肿瘤治疗的新靶点㊂但是,由于MSCs对肿瘤细胞的生物学行为呈现出双向影响效应,因此如果要应用MSCs进行肿瘤患者损伤组织的修复,应该特别警惕MSCs在肿瘤微环境重塑中的负面作用㊂将来的研究工作需进一步深入探究MSCs对肿瘤组织的作用并揭示其分子机制,这样不仅能更好地认识MSCs重塑肿瘤微环境后,肿瘤细胞生物学行为的变化特征,而且能为将MSCs发展成为安全有效的抗肿瘤和损伤组织修复工具提供理论指导㊂6㊀结语SDF⁃1及其受体CXCR4构成的SDF⁃1/CXCR4轴对细胞的多种生物学行为起着重要调控作用㊂近年来,越来越多的研究证实了SDF⁃1/CXCR4轴在MSCs对损伤组织进行修复过程中所扮演的重要角色㊂本文主要总结了MSCs在参与心肌梗死㊁肾脏疾病㊁骨组织损伤㊁脑损伤修复以及肿瘤微环境重塑中的主要生物学效应以及SDF⁃1/CXCR4信号轴在该过程中的关键信号介导作用(表1)㊂尽管人们在该领域的研究已取得了不少成果,但目前人们对于SDF⁃1/CXCR4轴参与MSCs介导的损伤组织修复的详细分子机制还缺乏系统㊁深入的认识㊂另一㊃802㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第43卷方面,近年的研究发现CXCR7是SDF⁃1的另一受体㊂对于SDF⁃1/CXCR7在MSCs参与的损伤组织修复中的作用以及CXCR4与CXCR7之间的关系,有许多工作尚需进一步深入探索㊂随着国内外学者对SDF⁃1/CXCR4和SDF⁃1/CXCR7影响MSCs增殖㊁迁移㊁分化等生物学行为研究的不断深入,SDF⁃1/CXCR4和SDF⁃1/CXCR7参与MSCs进行组织修复的分子机制及相关信号调控网络将被逐步阐明,这对更好地将MSCs应用于损伤组织修复和再生医学具有重要意义㊂表1㊀MSCs在不同损伤组织修复中的生物学效应Table1㊀ThebiologicaleffectsofMSCsintherepairofdifferentdamagedtissues损伤组织类型主要生物学效应参考文献心肌梗死SDF⁃1/CXCR4促进MSCs定向迁移;MSCs阻止心肌细胞凋亡,促进血管生成[5-8]肾脏组织损伤SDF⁃1/CXCR4提高MSCs趋化性,促进其旁分泌作用;MSCs促肾脏细胞增殖㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成[10-12]骨组织损伤SDF⁃1/CXCR4增强MSCs的募集和归巢;诱导MSCs的成骨分化,加速新骨形成[15-20]脑组织损伤MSCs上调SDF⁃1和CXCR4表达;诱导MSCs的迁移㊁粘附;调节脑卒中组织的免疫反应和造血作用[21-27]肿瘤微环境重塑SDF⁃1/CXCR4促进MSCs向肿瘤组织迁移;MSCs对肿瘤细胞增殖㊁侵袭和转移起抑制或促进作用,对肿瘤细胞生物学行为的影响呈现双向效应[29-38]参考文献[1]㊀FuX,LiuG,HalimA,etal.Mesenchymalstemcellmigrationandtissuerepair[J].Cells,2019,8(8):784.[2]㊀SadriF,RezaeiZ,FereidouniM.ThesignificanceoftheSDF⁃1/CXCR4signalingpathwayinthenormaldevelopment[J].MolecularBiologyReports,2022,49(4):3307-3320.[3]㊀LingL,HouJ,LiuD,etal.ImportantroleoftheSDF⁃1/CXCR4axisinthehomingofsystemicallytransplantedhumanamnion⁃derivedmesenchymalstemcells(hAD⁃MSCs)toovariesinratswithchemotherapy⁃inducedprematureovarianinsufficiency(POI)[J].StemCellResearch&Therapy,2022,13(1):79.[4]㊀FreitasC,WangX,GeY,etal.Comparisonoftroponinelevation,priormyocardialinfarction,andchestpaininacuteischemicheartfailure[J].CJCOpen,2020,2(3):135-144.[5]㊀TangJ,WangJ,GuoL,etal.Mesenchymalstemcellsmodifiedwithstromalcell⁃derivedfactor1αimprovecardiacremodelingviaparacrineactivationofhepatocytegrowthfactorinaratmodelofmyocardialinfarction[J].MoleculesandCells,2010,29(1):9-19.[6]㊀JiangQ,HuangK,LuF,etal.ModifyingstrategiesforSDF⁃1/CXCR4interactionduringmesenchymalstemcelltransplantation[J].GeneralThoracicandCardiovascularSurgery,2022,70(1):1-10.[7]㊀ZhangM,MalN,KiedrowskiM,etal.SDF⁃1expressionbymesenchymalstemcellsresultsintrophicsupportofcardiacmyocytesaftermyocardialinfarction[J].FASEBJournal,2007,21(12):3197-3207.[8]㊀ZhuangY,ChenX,XuM,etal.Chemokinestromalcell⁃derivedfactor1/CXCL12increaseshomingofmesenchymalstemcellstoinjuredmyocardiumandneovascularizationfollowingmyocardialinfarction[J].ChineseMedicalJournal,2009,122(2):183-187.[9]㊀ZhaoTT,LiuJJ,ZhuJ,etal.SDF⁃1/CXCR4⁃mediatedstemcellmobilizationinvolvedincardioprotectiveeffectsofelectroacupunctureonmousewithmyocardialinfarction[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2022,2022:4455183.[10]㊀Sierra⁃ParragaJM,MerinoA,EijkenM,etal.Reparativeeffectofmesenchymalstromalcellsonendothelialcellsafterhypoxicandinflammatoryinjury[J].StemCellResearch&Therapy,2020,11(1):352.[11]㊀LiuH,LiuS,LiY,etal.TheroleofSDF⁃1⁃CXCR4/CXCR7axisinthetherapeuticeffectsofhypoxia⁃preconditionedmesenchymalstemcellsforrenalischemia/reperfusioninjury[J].PLoSOne,2012,7(4):e34608.[12]㊀TögelF,IsaacJ,HuZ,etal.RenalSDF⁃1signalsmobilizationandhomingofCXCR4⁃positivecellstothekidneyafterischemicinjury[J].KidneyInternational,2005,67(5):1772-1784.[13]㊀KameishiS,DunnCM,OkaM,etal.Rapidandeffectivepreparationofclonalbonemarrow⁃derivedmesenchymalstem/stromalcellsheetstoreducerenalfibrosis[J].ScientificReports,2023,13(1):4421.[14]㊀SunX,LiX,QiH,etal.MiR⁃21nanocapsulespromoteearlybonerepairofosteoporoticfracturesbystimulatingtheosteogenicdifferentiationofbonemarrowmesenchymalstemcells[J].JournalofOrth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SDF—1/CXCR4轴及其抑制剂AMD3100调控Tip内皮细胞成血管效应的研究进展SDF-1/CXCR4轴近年来被广泛研究,它在调控Tip内皮细胞迁移及成血管等过程中起着重要的作用。
AMD3100为SDF-1/CXCR4轴的抑制剂,可以选择性抑制SDF-1与CXCR4结合,在血管形成中受到广泛研究。
本文对SDF-1/CXCR4轴及其抑制剂AMD3100在调控Tip内皮细胞成血管效应中的最新研究进展进行综述。
标签:SDF-1/CXCR4轴;Tip内皮细胞;AMD3100;血管形成近年来Tip内皮细胞在血管新生中的作用日益成为人们研究的热点,通过调控它的功能进而正性或负性影响新生血管的进程,这对缺血性疾病、肿瘤疾病等都有着重要的意义。
1 Tip内皮细胞及血管形成新生血管形成是一个复杂的过程,它起始于胚胎发育期中胚层的血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs),通过它增殖、迁移、聚集等形成初级血管丛,这一过程被称为血管发生(vsaculogenesis)。
再通过初级血管网进一步生长、分化、塑型等,形成不同等级的动静脉、毛细血管网等,这一过程被称为血管形成(angiogenesis)。
同时EPCs也在血管内皮损伤后的修复中起着重要作用[1]。
它可以迁移到缺血损伤、炎症及肿瘤组织中形成新生血管,并分泌多种生长因子,包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、白细胞介素-8(nterleukin-8,IL-8)等促进新血管形成过程和组织再生[2]。
其中VEGF-A 起着关键作用,它与VEGFR2结合并激活Dll4/Notch信號通路,使原处于休眠状态的内皮细胞转化为Tip内皮细胞,作为整个新生血管的开端。
基质细胞衍生因子-1与视网膜新生血管
黄偲璇
【期刊名称】《中华实验眼科杂志》
【年(卷),期】2010(028)010
【摘要】视网膜新生血管是主要的致盲因素之一,目前发生机制尚不明确.基质细胞衍生因子-1(SDF-1)是新近发现的趋化因子,与趋化因子受体4(CXCR4)共同构成SDF-1/CXCR4轴.SDF-1/CXCR4参与了炎症反应、造血干细胞归巢及肿瘤侵袭.研究表明,SDF-1还能通过促进血管内皮细胞的迁移增生,招募内皮祖细胞,调节促血管生成因子等途径诱导新生血管生成,在视网膜新生血管的发生发展中发挥重要作用.就SDF-1/CXCR4的生物学功能、对促视网膜新生血管形成的机制及其在视网膜新生血管性疾病防治中的应用前景进行综述.
【总页数】3页(P1003-1005)
【作者】黄偲璇
【作者单位】430060,武汉大学人民医院眼科
【正文语种】中文
【中图分类】R774.1
【相关文献】
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5.高海拔缺氧环境对视网膜新生血管的影响 [J], 牛浩宇(综述);王青(审校)
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SDF-1/CXCR4轴对内皮祖细胞的影响研究进展钱洲楠;任国庆【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2014(000)034【总页数】4页(P89-92)【关键词】SDF-1/CXCR4轴;内皮祖细胞【作者】钱洲楠;任国庆【作者单位】江苏大学附属医院,江苏镇江,212001;江苏大学附属医院,江苏镇江,212001【正文语种】中文【中图分类】R34内皮祖细胞是一类介于干细胞与血管内皮细胞之间,具有游走特性的、能够增殖分化及自我更新的定向干细胞,是血管内皮细胞的前体细胞,但又缺乏其特征性表型,尚不能形成管腔样结构[1,2]。
SDF-1/CXCR4生物学轴是指由基质细胞衍生因子1及其受体CXCR4构成的一个与细胞增殖、迁移、信号传导等密切相关的偶联分子对。
研究发现SDF-1/CXCR4轴参与内皮祖细胞增殖、凋亡、动员、归巢、迁移等各生理过程中发挥重要作用。
现综述如下。
1 内皮祖细胞生物学特性目前人们尚未发现内皮祖细胞的特异表面标志,它既表达祖细胞的表面标志(CD34或CD133),同时又表达内皮细胞的表面标志(VE-Cadherin或VEGFR-2),因此倾向于将 CD+34、CD+133、VEGFR-2 阳性的细胞视为内皮祖细胞。
研究发现内皮祖细胞的功能主要为参与了出生后缺血组织的血管发生与血管损伤后的修复,其功能的发挥主要有两个方面的机制:一是自分泌或旁分泌VEGF、IL-8、SDF-1、GMCS等细胞因子,促进内皮的修复及血管生长;二是内皮祖细胞有高增殖潜能以及内皮特性:在出现缺血缺氧、组织损伤等情况时,从骨髓动员至外周血,迁移归巢到血管损伤处,最后增殖分化为成熟的内皮细胞,发挥内皮细胞的功能。
内皮祖细胞的生物学特性主要表现为:①有内吞乙酰化低密度脂蛋白及结合荆豆凝集素的能力;②在特异的EGM-2MV培养基中可形成集落;③具有培养细胞发生迁移的能力;④产生一氧化氮。
近年来研究表明内皮功能障碍在缺血性心脏病的发生及发展中扮演了重要角色,其本质是内皮损伤与修复之间的动态平衡遭到了破坏,而内皮祖细胞在损伤后的恢复中发挥了重要的作用。
抗CXCR4单克隆抗体对糖尿病大鼠视网膜血管内皮生长因子表达的影响姚微微;曾新生【摘要】目的:探讨抗CXCR4单克隆抗体对糖尿病大鼠视网膜血管内皮生长因子表达的影响.方法:选取64只健康雄性SD大鼠,用链脲佐菌素(STZ)制造糖尿病大鼠模型.治疗组用抗CXCR4单克隆抗体玻璃体注射,对照组和未治疗组只给予等量生理盐水.注射1周后,摘取眼球,做视网膜HE染色切片观察各组大鼠视网膜结构,ELISA定量检测各组视网膜VEGF含量.结果:视网膜HE染色示CON组视网膜未见明显异常,DM未治疗组视网膜各层结构排列紊乱,视网膜内皮组织水肿,可见大量新生血管及突破基底膜的血管芽细胞核,DM治疗组视网膜内皮组织水肿减轻、新生血管减少.ELISA结果显示DM未治疗组VEGF含量(194.91±2.18)pg/ml,显著高于正常组VEGF含量(122.43±1.62)pg/ml,DM治疗组VEGF含量(143.65±1.46)pg/ml,3组比较均有统计学意义(P<0.05).结论:抗CXCR4单克隆抗体能够抑制糖尿病大鼠视网膜VEGF的表达.【期刊名称】《华夏医学》【年(卷),期】2015(028)002【总页数】4页(P11-14)【关键词】糖尿病视网膜病变;抗CXCR4单克隆抗体;血管内皮生长因子;大鼠【作者】姚微微;曾新生【作者单位】桂林医学院,广西桂林 541004;桂林医学院,广西桂林 541004【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病视网膜病变(DR)是最常见的视网膜血管病,其严重性主要以新生血管的形成为标志,而新生血管的形成与血管内皮生长因子(VEGF)的失衡有密切的联系[1]。
目前研究表明,基质细胞衍生因子(SDF-1)及其特异性趋化因子4(CXCR4)在新生血管形成方面起重要作用[2],且SDF-1/CXCR4轴与VEGF之间有积极的协同促进新生血管生长的作用[3-4]。
-综述与进展-J Med Res , January 2021 , Vol. 50 No. 1SDF-1/CXCR4在骨微环境及骨疾病中的研究进展郑洋郝海静刘晓奇摘要基质细胞衍生因子-l(SDF-l)又称CXCL12,是CXC 家族中的一种趋化因子,能够与趋化性细胞因子受体4(CX-CR4)相互作用,属于一组小的分泌型炎性细胞因子,对特定的细胞具有趋化作用并且在体内、体外促进血管生成。
SDF - 1和 CXCR4可以在多种组织和细胞中广泛地表达,包括大脑、心脏、肺、肝脏、脾脏等器官以及免疫细胞,而且SDF - 1/CXCR4在各大系统的发育中也都有其重要的身影。
在骨再生、骨分化以及骨科疾病的发生、发展中SDF-1同样起着重要作用,如新生血管形成,BMSC 迁移和细胞因子分泌等。
本文将介绍近年来SDF - 1/CXCR4在骨科学方面的研究进展并对其与骨科相关疾病的关系展开综述。
关键词基质细胞衍生因子-l CXCR4骨疾病骨再生中图分类号 R363;R7 文献标识码 A ]基质细胞衍生因子-1 ( stromal cell derived fac tors -1,SDF - 1)及其趋化因子受体(C - X - C che- mokine receptor 4 , CXCR4 )是 CXC 类趋化因子亚家 族的新成员,SDF - 1有SDF - 1a 和SDF -13两种亚型,SDF - 1a 为其主要亚型。
SDF - 1在人脑、肺、心 脏、肠道、肾脏、肝脏、骨骼肌、软骨、骨髓等组织中均 有表达,并且在血管内皮细胞、成骨细胞和成纤维细 胞中也可以检测到SDF - 1的存在。
当缺血、缺氧和炎症等病理性反应以及在促血管生成等疾病,例如肿 瘤中SDF-1的表达量会显著升高[l ]o 在组织造血过程中SDF-1也扮演了主要的角色,造血干细胞释 放至外周血循环时,其在骨髓微环境中表达增高。
研 究表明,SDF - 1/CXCR4在具有趋化作用的同时,也 是其他祖细胞的生长因子。
趋化因子SDF—1研究进展趋化因子SDF-1属于CXC类趋化因子,其与机体的胚胎发育、细胞的迁徙与归巢、血管形成与修复、细胞分化、免疫、肿瘤发生等方面均有密不可分的联系。
文章对SDF-1来源、结构、生物特性、与疾病的联系、临床应用等方面的中、西医研究进展进行综述。
标签:SDF-1;CXCL-12;研究进展SDF-1(Stromal Cell-derived Factor-1)是一类具有趋化活性的细胞因子,系统命名为CXCL-12,是CXC类趋化因子亚家族的一名成员。
CXCL-12是由基质细胞持续分泌的,因此CXCL-12被命名为基质细胞衍生因子-1(Stromal Cell-Derived Factor-1,SDF-1)。
SDF-1有SDF-1α和SDF-1β两种亚型,SDF-1α为其主要亚型。
SDF-1在淋巴结、肺、肝、骨髓、小肠、肾、皮肤、脑和骨骼肌中均有表达,这些组织器官的血管内皮细胞、间质成纤维细胞和成骨细胞均可持续性分泌SDF-1[1]。
且在一些病理性疾病如炎症、缺血和缺氧,以及在促血管生成的环境下如肿瘤和自身免疫疾病中,SDF-1的表达量会显著升高[2]。
又因其对祖B和前B细胞有趋化作用,故又称其为前B细胞刺激因子(Pre-B-Cell Growth-Stimulating Factor,PBSF)[3]。
1 SDF-1的结构特征趋化因子是一类结构相似的小分子(8-10 kD)蛋白质。
因靠近分子N-端的两个半胱氨酸(Cys)的位置状态不同,趋化因子被分为了4个亚类:CXC(插入一氨基酸残基)类、CC(不插入氨基酸残基)类、C(N端只有一个Cys)类和C3XC(插入3个氨基酸残基)类。
SDF-1属于CXC类趋化因子,其基因编码序列位于10q111,开放读码框为270 bp,由68个氨基酸构成[4]。
Crump 等[5]利用核磁共振谱分析溶解态SDF -1所获得的数据提出了SDF- 1的结构模型:SDF-1 以单体形式存在,除N端的1~8 氨基酸残基和C 端的66~67 氨基酸残基外,结构和其它CXC类趋化因子类似。
基质细胞衍生因子-1及其受体CXCR4轴介导内皮祖细胞参与血管损伤修复的研究进展李子付;赵瑞;刘建民【期刊名称】《中国脑血管病杂志》【年(卷),期】2014(000)010【摘要】内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)能够参与血管损伤修复,给再生医学治疗带来了希望。
Asahara等^[1]从人类外周血中分离出内皮前体细胞,发现这种细胞参与缺血组织的血管新生。
多项研究证实,EPCs通过分化成新生内皮细胞替代损伤的血管内皮,参与血管损伤修复怛^[2-3].EPCs参与血管损伤修复过程涉及EPCs动员、迁移、分化等一系列过程,期间多种因子通过多种途径参与调节此过程,其中发挥关键作用的是基质细胞衍生因子一1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)及其受体CXC趋化因子受体4(Cxc chemokin receptor4,CXCR4)。
笔者结合SDF-1与CXCR4作用构成的SDF-1/CXCR4轴以及CXCR4阻断剂等对血管损伤修复的影响综述如下。
【总页数】6页(P540-545)【作者】李子付;赵瑞;刘建民【作者单位】200433上海,第二军医大学附属长海医院神经外科;200433上海,第二军医大学附属长海医院神经外科;200433上海,第二军医大学附属长海医院神经外科【正文语种】中文【相关文献】1.基质细胞衍生因子-1α及其受体对急性肺损伤兔循环内皮祖细胞体外成血管能力的影响 [J], 覃铁和;郭伟新;王首红;李宙;张慧珠;吴岩;黄道政;梁骏;温剑艺2.SDF-1/CXCR4轴介导小鼠脾脏募集内皮祖细胞的研究 [J], 赵晓辉;钱德慧;吴楠;尹阳光;宋明宝;于世勇;陈剑飞;崔斌;黄岚3.基质细胞衍生因子1α参与血管损伤后内皮祖细胞动员及再内皮化 [J], 尹扬光;黄岚;赵晓辉;于世勇;方玉强;赵景宏;崔斌4.基质细胞衍生因子1α介导小鼠内皮祖细胞修复损伤血管内膜 [J], 尹扬光;黄岚;赵晓辉;于世勇;方玉强;赵景红;崔斌5.SDF-1/CXCR4生物轴调控骨髓来源的血管平滑肌祖细胞参与低氧性肺血管重塑[J], 刘毅;牛雯;张博;罗颖;徐敦全;李志超因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
间质细胞衍生因子—1(SDF—1)及其受体CXCR4的研究与应用目的趋化因子SDF-1(stromal cell-derived factor 1)是对人类CD34+祖细胞有显著趋化作用的CXC类趋化因子,CXCR4(CXC chemokine receptor-4)则是介导SDF-1行使功能的GTP蛋白偶联的跨膜受体,介绍SDF-1与CXCR4的表达与作用,了解其在各个领域中的应用。
方法以SDF-1,CXCR4为检索词,检索Pubmed数据库(2000-1,2014-6):以SDF-1,CXCR4为检索词,检索CNKI 数据库(2000-1,2014-6)。
文献检索词限定为英文和中文。
纳入受体CXCR4在细胞中的表达,SDF-1的趋化作用,以及SDF-1及其受体CXCR4的作用的研究的文章。
排除标准:重复研究。
最终纳入30篇文献。
结果与结论计算机初检得到3044篇文献,根据纳入排除标准,对其中30篇文献进行分析。
趋化因子SDF-1及其受体CXCR4表达于多种细胞的表面,在造血,肿瘤发生发展及血管生成等方面发挥着重要的作用,并将逐步在相关领域得到应用。
标签:SDF-1;CXCR4趋化因子及其受体在免疫和炎症反应、造血以及HIV感染等方面发挥重要作用,其中基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4由于在造血干细胞迁移、归巢以及HIV感染中的作用而受到关注,同时也为解决临床疾病提供了非常重要的提示和思路,促进了多领域的研究和发展。
1资料与方法1.1一般资料由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI:2000-1/2014-6)和Pubmed数据库(2000-1/2014-6),检索词均为SDF-1,CXCR4,语言分别设定为中文和英文。
1.2纳入与排除标准纳入标准:受体CXCR4在细胞中的表达,SDF-1的趋化作用,以及SDF-1及其受体CXCR4的作用的研究。
排除标准:重复性研究。
趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展第23卷第1期2OO6年2月生物学杂志JOURNALOFBIOLOGYV o1.23No.1Feb,2006趋化因子SDF一1及受体CXCR4研究进展储子彦,陈晓萍,方晶晶(浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州I310014)摘要:趋化因子(chenmklne)是一类一级结构相似,以对白细胞等多种细胞具有趋化定向运动作用为特征的小分子蛋白.功能研究表明,趋化因子在胚胎发育,血管生成,炎症,肿瘤,史滋病等机体多种生理和病理过程中发挥重要作用,部分趋化因子的衍生物或抑制物具有潜在的临床应用前景.不久的将来,趋化因子及其受体可能成为疾病治疗的分子靶点.关键词:趋化因子;SDF一1;CXCR4中图分类号:4文献标识码:A文章编号:1008—9632(2006)Oi一0011—03趋化因子是一类重要的免疫调节因子,直接引导自细胞,包括多种免疫活性细胞进行有方向性迁移,不仅能精确地调节免疫系统的反应,还对组织,器官形成,造血系统功能有调节作用.1趋化因子与受体的结构趋化因子分子结构中有4个保守的半胱氨酸,形成2对二硫键,可分成4个亚类:(1)CC亚类,2对二硫键间无其它氨基酸间隔;(2)CXC亚类,间隔1个氨基酸;(3)Cx3C亚类,间隔3个氨基酸;(4)C亚类,仅有1对二硫键.SDF一1(stromalcell—derivedfactor1)基质细胞来源因子,属于趋化因子CXC亚家族,编码区含267bp,编码89个氨基酸残基多肽.CXCR4为SDF一1受体,高度保守,a螺旋跨膜7次,由352个氨基酸组成,在人体内,编码基因位于人染色体2q21,有一个胞外N端,3个胞内环,3个胞外环和1个胞内C端,SDF—l与CXCR4的N端结合,并与CX—CR4和第二胞外环ECI_2(secondextracelluarloop)相互作用才能启动下游信号通路.2SDF一1/CXCR4生物学意义2.1与HW病毒感染的关系CXCR4为嗜T细胞性SI株辅助受体,能与CD4协同作用,参与CD4抗原与HW表面糖蛋白gpl20结合介导病毒吸附侵入的过程,CXCR4的N端结构参与病毒结合,有多个CXCR4结构域特别是第二细胞外环结构能与HⅣ相互作用.趋化因子与受体的结合能阻断受体与HⅣ的结合位点防治HⅣ进入细胞,同时趋化因子对受体的封闭和下调作用也成为一个有效的防治手段,故趋化因子及其衍生物是辅助受体拮抗剂主要成分之一.Fig1Representationof313modelforSDF—ld(NMR}围1SDF一1n的3D模型除了SDF一1的衍生物,还发现CXCR4的其他抑制剂,如:AMD一3100通过与CXCR4的第二膜外环的负电荷区域结合,成为迄今为止与CXCR4结合最有效的非肽类抑制剂.2.2与造血细胞的关系2.2.1SDF一1对造血于/祖细胞增殖和分化的影响Lataillade等【J采用无血清培养基在CD34细胞体外培养中发现,SDF—la对造血干细胞有刺激其增殖的作用,并且与其他造血细胞生长因子(HCF)如干细胞因子(SCF)及白介素一3(IL一3)有协调作用,它还能促进更多的CD34细胞进入细胞周期,使s期和C2期/M期细胞明显多于对照组.2.2.2SDF一1介导造血干/祖细胞的动员过程研究表明,G—SCF动员外周血时,多种蛋白水解酶作用于胞外基质,粘附因子,细胞因子及趋化因子解除细胞与细胞之间形成的紧密结合,促进造血干细胞收稿日期:2005—05—08;修回日期:2005—08—04作者简介:储子彦(1982一),女,汉族,本科生;通讯作者:陈晓萍(1961一),女.汉族,副教授,博士,研究方向为趋化因子作用的分子机制,E—mail:ch)66@.基金项目:国家人事部留学择优基金和浙江省教育厅基金资助项目,项目号~20040586第23卷第1期2006年2月生物学杂志JOURNALOFBIOLOGYV o1.23No.1Feb,2006跨越内皮细胞的转运[21,裂解SDF一1及HSC表面的CXCR4的N端,使HSC失去对SDF一1的趋化作用.骨髓动员的鼠中,骨髓SDF一1浓度会下降,直接导致体内丝氨酸蛋白酶的积累,后者直接引起骨髓造血干/祖细胞的动员[3l.Fig2Cartoonrepresentationof3DmodelforCXCR4receptor图2CXCR4的3D模型图2.2.3对造血干/祖细胞的归巢的影响2.2.3.1SDF一1/CXCR4介导造血干/祖细胞的趋化转移效应来源于骨髓,脐血,动员外周血中的CD34造血干细胞表面表达SDF一1受体CXCR4,而骨髓基质表达的SDF一1能特异对CXCR4产生趋化作用【.因此表达CXCR4的造血干细胞就能够沿着SDF一1的浓度梯度迁移实现归巢过程.CXCR4抗体孵育后的干细胞无法实现归巢,诱导CXCR4在CD34上的表达,能提高造血干l细胞移植成功率.Benb0ubke一5J在研究造血干细胞活动能力与SDF一1基因多态性之间相关性时发现SDF一13'A等基因存在时唯一能预测CD34细胞具有良好动员能力的因素.2.2.3.2SDF一1/CXCR4诱导CD34细胞穿越内层黏附于骨髓基质的作用对CD34细胞进行趋化活性试验发现,SDF一1能引起造血干/祖细胞迁移率增20~1[6].人的骨髓内皮细胞连续表达SDF一1,SDF—l吸附在内皮细胞表面的蛋白多糖上,结合CD34细胞表面的CXCR4捕获造血干/祖细胞,在黏附分子参与下. HSC与内皮细胞产生黏附,SDF—la可增强HSPC与骨12髓基质的黏附作用,这与SDF—la的聚糖和葡萄糖胺聚糖的特性有关.2.3SDF一1/CXCR4在免疫功能上的作用SDF一1/CXCR4是B细胞生长发育成熟的关键细胞因子,骨髓中前B细胞形成需要CXCR4,而胚胎期SDF一1缺乏会损害胎肝前B细胞的发育【.研究发现,SDF一1缺乏鼠的淋巴细胞和骨髓系细胞不能正常发育,由于SDF一1和CxcR4对T细胞,单核细胞的迁移及B淋巴细胞生成中的生物学效应,可能在免疫监视过程中也发挥重要生理功能,在炎症反应中,白细胞向炎症部位集中也与此有关.利用双室模型中研究发现SDF一1的趋化活性较其他趋化因子高1O倍,局部有放射状细胞积聚现象,并观察其趋化活性有浓度梯度依赖性,SDF一1是CD4T细胞活化的共刺激因子,在类风湿性关节炎病变的滑膜中有CD4T细胞的积聚现象,提示SDF一1在免疫及局部炎症过程中是一个重要的调节因子.2.4SDF一1/CXCR4维持胚胎发育敲除小鼠SDF一1基因的2个等位基因,小鼠出生后即死亡,有B细胞增殖,骨髓细胞发育,神经系统发育受阻以及室间隔缺损等缺陷,基因敲除CXCR4小鼠与基因敲除SDF一1小鼠有几乎相同的表现,说明SDF 一1/CXCR4在胚胎发育过程中具有非常重要的作用.2.5sDF一1/CXCR4与肿瘤转移的关系很多研究报告指出,CXCR4在肿瘤细胞高度表达,而SDF一1在某器官的高浓度表达代表肿瘤细胞首先转移的目的地,实验证明CXCR4的抗体有效地阻断了肿瘤细胞向肺部转移的过程,可见SDF一1/CXCR4在肿瘤细胞扩散转移中起到重要作用.CXCR4是肿瘤细胞上很常见的趋化因子受体,同时是其他治疗癌症中的调节因子,例如血管内皮生长因子(VEGF)能诱导CXCR4大量表达,因此ⅦCF抗体能通过抑制CXCR4表达,达到控制肿瘤细胞转移的作用.已发现AMD3100为CXCR4的特异性拮抗剂,通过抑制CXCR4/SDF一1的结合,抑制肿瘤细胞的定向转移,另外,在乳腺癌患者中雌激素受体(ER)表达明显增高,雌激素的真正标靶为SDF—l,能迅速诱导SDF—hx,SDF一1l3的产生,这种效应可被纯ER拮抗剂ICⅡ82780拮抗.3SDF—l/CxCR4的信号转导SDF—l与CXCR4结合,激活了CxCR4受体耦联的c蛋白,通过激活磷脂酰激醇一3激酶(PI3),丝裂原结合蛋白酶(mitogen—associatedproteinkinase,MAPK)和第23卷第1期2006年2月生物学杂志JOURNALOFBIOLOGYV0J.23No,lFeb,2006转录因子NF—KB,为SDF一1/CxCR4一PI3一~LAJPK—NF一皿信号通路,具体如下:(1)SDF一1刺激可使PI一3激酶P85亚单位及PLC一了酪氨酸磷酸化,PLC一可激活PKC,PKC进一步激化一系列局部黏附蛋白,从而介导细胞迁移.SDF一1诱导的细胞趋化可被PI一3激酶抑制剂wortmannin和PKC抑制剂GF109203X所阻断.(2)SDF一1刺激引起核转录因子NF—B活化,支持SDF一1/CXCR4在细胞,增殖及维持生存中发挥作用. (3)SDF一1刺激还经MEK(MAPKandERKkinase)激活P44/42ERK(ExtraceUnlarSignal—regulatedki—nase),但不能激活p38或JNKMA_PK(Mito—activated proteinkinase).SDF一1诱导的细胞也不能被MEK抑制剂PD98059阻断,考虑MEK可能在SDF一1/CXCR4诱导的细胞内信号转导中起调节作用.4结束语SDF一1和CXCR4的特异性结合及其所启动的下游信号通路在细胞的胚胎发育,造血,免疫及HIV治疗上具有重要的意义,对具体的特异性识别过程及调控环节的详尽研究,将有助于我们深入理解细胞问相互作用以及人体中正常的生理功能,并有助于人们开发各种抑制齐IJ运用于临床治疗.参考文献:[1]LatailladeJJ,ClayD,DupuyC,cta1.ChemoHneSDF一1enhanc~ clreulatlngCD34cellprolifemdoninsynergywithcy[0nespossi—bleroleinrogenitorsurvival[JJ.Blood,2000,95:756—768.[2]Va&yGG,Lidey0.Extracelhlarmatrixmot/ct/s,Cytokines,anden—zymes,dymmiceffectsonimmunecellbe|mviorandinflammation [J].JI_eukecBiol,2000,67:149—159.[3]LevesqueJP,HendyT,TakamatsuY,eta1.DisruptionoftheCX—CR4/CXCLRchemotacticinteractionduringhematopoictiestemcell mobilizationinducedbyG—SCForcyclophosphamidelJJ.JElla Invest,2003,111:187—196.[4]WrightDE,BowtnanEP,WagersAJ,eta1.Hematopoictic8[eIilceils areuniquelyselectiveintheirmigratoryresponsetochemokines[JJ. 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Keywords:chemokine;stromalcell—derivedfactor一1;CXCreceptor4(上接7页)[17]张伟.滚筒式填料筛板萃取器反胶团法萃取蛋白质[J]化工,2000.12(增刊):227~231.[18]赵雪雁,佟晓冬,孙颜.StreamlineSP膨胀床纯化溶菌酶[J].过程工程2004,4(2):104—110[19]MamanoJGSandTsotsisTT.CatalyticMembranesandMembraaeReactors[M].Wiley—VCHVerlagGmbH,WeinheimPress,2002. ProgressesofresearchonthepurificationandseparationofthelysozymeFENGOuan.NGBin(AnhuiUniversityofTechnologyandScience,Wuhu241000,China)Abstract:Recentresearchprogressesonthepurificationandseparationofthelysozymewerereviewed.suchasion—ex—changechromatography,ultrafiltmtion,reversedmicellarextraction,affinity—basedbioseparationandsoon.Atthesadietime,de. velopmentprospectsofwaysofthepurificationandseparationofthelysozymewerediscusse d-Keywords:lysozyme;purification;separation13。
SDF—1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)属CxC型趋化性细胞因子,又称CXCL12,主要在骨髓基质细胞和骨髓内皮等细胞表达。
SDF-1/CXCR4轴在介导炎症反应、造血干细胞迁移归巢、恶性肿瘤的浸润转移等方面有重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴与血管内皮生长因子在血管新生方面有着密切联系,在眼部新生血管疾病中起重要作用,为眼部新生血管的治疗提供了一个新的靶点。
标签:基质细胞衍生因子-1;趋化因子受体-4;眼部新生血管疾病;血管内皮生长因子
眼部新生血管性疾病是损害人类视力的主要疾病,包括角膜新生血管形成、虹膜睫状体新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成,以及黄斑部新生血管形成等。
特别是视网膜新生血管性疾病,由于其伴随出血、渗出、增殖等病理性改变,是世界范围最严重的致盲性眼病之一。
视网膜病变初期,毛细血管呈瘤样增生,如视网膜病变进展,则出现毛细血管闭塞,视网膜处于缺血状态,引起新生血管的形成。
由于新生血管的发育极为不成熟,异常的视网膜新生血管生长其继发病变如眼内出血、视网膜新生血管增殖、牵拉性视网膜脱离及新生血管性青光眼等均可导致视力丧失。
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)是最近发现的具有趋化活性的细胞因子,趋化因子受体-4(CXCR4)是SDF-1的高度特异性受体。
早期对SDF-1/CXCR4轴的研究了解,SDF-1/CXCR4轴主要在介导炎症反应、造血干细胞迁移以及归巢,肿瘤生长等方面发挥重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴同时有参与血管新生的作用,为眼部新生血管的治疗提供了新的靶点。
笔者就SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展进行了综述。
1SDF-1/CXCR4生物轴
趋化因子是一类一级结构相似的小分子蛋白多肽,由70~100个氨基酸组成,可以激活和吸引白细胞及其他免疫细胞,属于细胞因子超家族成员。
基质细胞衍生因子1(stromalcellderived factor 1,SDF-1)属于CXC类趋化因子,大多数趋化因子受到炎症刺激后而产生,而SDF-1为持续表达的趋化因子,即使没有炎症刺激也会表达,其在造血干细胞/祖细胞的动员及归巢中起关键作用,同时,SDF-1与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。
CXCR4是趋化因子SDF-1的受体,属于CXCR类趋化因子受体,可以在细胞表面表达,甚至可以在细胞胞浆中检测到,其在多种组织及细胞中广泛表达。
趋化因子SDF-1/CX-CR4生物学轴是指趋化因子SDF-1、趋化因子受体CXCR4,两者构成一对相互偶联的分子对,此分子对的功能与细胞之间的信息传递有关,并与细胞迁移密切关系。
研究表明,SDF-1/CXCR4生物学轴可以在肿瘤的增殖转移中发挥调节作用,其功能主要包括介导炎性反应及免疫过程;参与胚胎在母体中的发育;调节造血干细胞的迁移归巢;介导HIV病毒的侵袭感染;还可以通过促进肿瘤组织内新生血管的形成进而促进肿瘤的生长、浸润和转移等。
2SDF-1/CXCR4生物轴与血管内皮细胞的关系
1997年Asahara等描述了人外周血存在内皮细胞的前体。
随后的研究表明,由骨髓造血干细胞分化而来的循环内皮前体细胞(EPCs)迁延到生理或病理条件下的新血管生成点,并原位分化成内皮细胞,促进血管新生及内皮修复。
在机体病理状态下,EPCs可以经动员进入到外周血液循环,分泌多种促血管生成因子,在新生血管的形成中有重要作用。
关于EPCs细胞的归剿、迁延、分化和增殖机制现已基本阐明,趋化因子是其中最重要的因素之一。
血管内皮生长因子(VEGF)是主要的血管生成调节因子,其生物学特性主要是增加血管通透性和促进血管内皮细胞增殖,而在眼部新生血管形成疾病中起主要作用。
VEGF是一类与血管内皮细胞增殖及血管新生密切相关的血小板源性蛋白,能选择性地促进血管内皮细胞分裂,进而促进血管新生。
随着研究的深入,发现基质细胞衍生因子(Stromalcellderived factor,SDF-1)及其特异性受体CXCR4生物轴在骨髓造血干细胞的动员和定向迁移方面发挥了重要作用。
SDF-1是骨髓基质细胞合成和分泌的具有趋化活性作用的细胞因子,分两步发挥对血管生成的调节作用。
首先,趋化、动员血管前期细胞到达血管新生部位,其次,促进邻近血管内皮细胞向刺激方向迁移、增殖并形成管样结构,最终形成新生血管,Seg—ers等证实了SDF-1此调节方式,研究发现,下肢缺血、心肌梗死及脑梗死等缺血性疾病发生后,内源性SDF-1表达上调,而外源性SDF-1治疗能有效地促进局部缺血组织的血管再生。
Neuhaus等证实,SDF-1通过促进VEGF的表达诱导新生血管的形成。
马宇等口胡发现强直性脊柱炎(AS)患者VEGF和SDF-1呈现明显的高表达,提示SDF-1/CXCR4生物轴与VEGF 存在相关性。
单庆莲等在卵巢癌研究中也发现存在这种相关性。
在Grun-ewald 等建立的VEGF新生血管模型中,大鼠的心脏和肝脏可以生成大量新生血管,血管周围有大量骨髓来源的干细胞,来自血管周围的成纤维细胞和平滑肌细胞的SDF-1也明显升高,给予SDF-1的拮抗剂后,可阻止骨髓来源的干细胞募集到心脏和肝脏,减少新生血管的形成。
3SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管
SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管性疾病之间的关系密切。
Bulter等认为,随着增生性糖尿病视网膜病变的发展,人玻璃体中SDF-1的浓度逐步增加。
将病理浓度的SDF-1注射到小鼠玻璃体中,能诱导视网膜新生血管形成。
而在大鼠糖尿病视网膜病变模型玻璃体内注射SDF-1抗体,即使在外源性VEGF存在的情况下,也可以阻止病情发展,这种治疗作用可能部分与SDF-1水平降低有关。
Chen等发现增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)患者玻璃体中SDF-1水平显著高于黄斑变性患者,并且PDR患者玻璃体中SDF-1水平和VEGF有相关性。
一般认为,SDF-1/CXCR4生物轴是抗视网膜新生血管的重要靶点,抑制SDF-1/CXCR4有望成为治疗眼部新生血管疾病的新途径。
采用SDF-1拮抗剂,如AMD3100,NSC651016等进行动物模型眼内的抗新生血管的治疗,治疗组VEGF的表达明显降低,均取得了较满意的结果。
CXCR4抑制剂AMD3100抑制CNV大小及减少CNV内皮细胞数量,荧光造影显示CNV数量减少。
CXCR4抑制剂增加外周血白细胞数目,减少SDF-1诱导肌动蛋白在全血中的聚合反应。
CXCR4抑制剂干扰内皮祖细胞归巢到血管生成处,很可能是阻止CNV模型的机
制。
对CNV渗漏的抑制可能是直接抑制或继发于CNV面积减少,CXCR4抑制剂可能同时阻止了SDF-1/CXCR4与VEGF积极反馈,协同促进新生血管生长。
通过连续拍摄视网膜外植片培养的图像显示,VEGF诱导的视网膜新生血管芽被SDF-1抗体和AMD3100干扰。
4展望
眼部新生血管疾病严重影响患者的视力,对患者的生活造成不良影响;其中以视网膜新生血管病变最为严重,在视网膜新生血管病变中糖尿病视网膜病变最为常见,糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最为常见的微血管并发症之一,以新生血管的形成为主要病理特点。
因此,寻求有效的DR治疗方式非常重要。
SDF-1/CXCR4轴参与了血管新生,SDF-1/CXCR4的研究为眼部新生血管治疗带来了希望,随着对SDF-1/CXCR4的基础和临床研究的深入,很多问题将得以解决。
若能证实阻断SDF-1/CXCR4生物轴,视网膜血管内皮生长因子的表达将降低,这将为以SDF-1/CXCR4生物轴作为分子靶向治疗视网膜血管增生提供实验依据,为预防和逆转DR的发展提供新方法、新思路,改善DR患者的预后,提高生活质量。