药理学 - 45抗恶性肿瘤药物共33页

药理学
学习情境:其他药物 学习单元:其他药物
知识点: 抗恶性肿瘤药
目录
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1、概述 2、抗恶性肿瘤药的分类 3、抗恶性肿瘤药的主要不良反应
一、概述
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恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。目前，治疗恶性肿瘤 主要采取综合疗法，将手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗及 中医中药等方法结合起来，显著提高了疗效及患者的生活质量，延缓 病情发展并减少了恶性肿瘤患者的死亡率。
二、抗恶性肿瘤药的分类
按作用机制分类：
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• 干扰核酸合成药:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,巯嘌呤,羟基脲,阿糖腺苷等 • 干扰DNA结构和功能药:烷化剂,丝裂霉素,博来霉素,顺铂等 • 干扰转录过程和阻止DNA合成药:柔红霉素,放线菌素Ｄ,多柔比星等 • 干扰蛋白质合成药:长春新碱, 三尖杉酯碱,门冬酰胺酶等 • 影响体内激素平衡药:肾上腺皮质激素,雌激素,雄激素,他莫昔芬等
三、抗恶性肿瘤药的不良反应
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• 胃肠道反应 • 骨髓抑制 • 免疫抑制 • 肾损害及膀胱毒性 • 肝损害
脱发 肺损害 心肌损害 神经毒性及耳毒性 致癌致畸致突变
其中肿瘤化疗作为临床综合治疗的重要组成部分，可明显改善癌症患者 的生存时间和品生产技术专业教学资源库
根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同,将抗肿瘤药物分为两大类: 周期非特异性药物(cell cycle non-specific drugs)： ➢直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物,如烷化剂、抗肿瘤抗生
二、抗恶性肿瘤药的分类
按化学结构及来源分类：
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• 烷化剂:环磷酰胺,塞替派,白消安等 • 抗代谢药:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,巯嘌呤,羟基脲,阿糖胞苷等 • 抗肿瘤抗生素:多柔比星,柔红霉素,博来霉素,丝裂霉素等 • 抗肿瘤植物药:长春碱,长春新碱,紫杉醇,高三尖杉酯碱,羟喜树碱等 • 抗肿瘤激素类:肾上腺皮质激素,雌激素,雄激素,他莫昔芬等 • 其他类:顺铂,卡铂,门冬酰胺酶等

三、耐药性机制
天然耐药性 获得耐药性 多药耐药性 （MDR）
药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）
谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶Ⅱ
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变 肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大
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氮芥 是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必 须静脉注射。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压 迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。可有恶心、呕吐、 昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良 反应。 环磷酰胺（CTX） 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。 【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素 P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，它在肿瘤细 胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥而发挥作用。 【临床应用】抗瘤谱较广，应用广泛。对恶性淋巴瘤疗效显 著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、 乳腺癌等也有效。 【不良反应】常见骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，大剂量 可引起出血性膀胱炎。
ppt课件 8
2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU）
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体 内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质 合成，故对其他各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液， 肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活， 变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。 【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死； 可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。

临床应用
不良反应
与其他抗癌药联合应用于 骨髓抑制、过敏反 治疗小细胞肺癌、睾丸癌、 应、胃肠反应、脱 霍奇金病和白血病，疗效 发 较显著
替尼泊苷 治疗儿童白血病
骨髓抑制、过敏反 应、胃肠反应、脱 发
04 抗影响蛋白质合成的药物
药名 长春碱（VLB）
长春新碱（VCR） 高三尖杉酯碱
临床应用
不良反应
学前导语
恶性肿瘤是严重威胁人们健康的常见病、多发病，目前主要 采用化学药物治疗、手术治疗、放射治疗和中医中药治疗等综合 治疗。通过联合用药，可以更好地抑制肿瘤细胞的生长和繁殖， 进而降低药物的毒性，延缓耐药性的产生。本节我们将带领同学 们一起学习抗恶性肿瘤药的合理用药等相关知识。
01 认识恶性肿瘤
（四）拓扑异构酶抑制药
药名 伊立替康
临床应用 伊立替康主要治疗进展 性结肠癌和直肠癌
不良反应 有腹泻、恶心、呕 吐、脱发等
拓扑替康
拓扑替康用于转移性卵 主要为中性粒细胞 巢癌、小细胞肺癌患者； 减少 对血液系统恶性肿瘤、 神经母细胞瘤也有效
四、铂类和拓扑易购酶抑制药
（四）拓扑异构酶抑制药
药名 依托泊苷
要治疗乳腺癌、胃肠道癌、肝 度较轻，但神经毒性大，
癌
可有共济失调等
主要治疗慢性粒细胞性白血病 主要是骨髓抑制 、卵巢癌
03 直接破坏DNA结构和功能的药物
一、烷化剂
烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内 后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中 功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别 是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟 嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合 成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、 环磷酰胺,消瘤芥等

关于肿瘤
❖ 肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害 因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增 殖为主要特点的新生物 (neoplasm)
❖ 这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按 正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能， 低分化，高增长。
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肿瘤流行病学
❖ 肿瘤是常见病、多发病,可以发生于几乎全身 所有的组织器官,对机体危害极大。
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（二）破坏DNA的铂类配合物
顺铂与卡铂 作用原理：与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞 嘧啶形成交叉联结 不良反应：有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高， 还能致听力减退及神经症状
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（三）破坏DNA的抗生素类
博来霉素（bleomycin,BLM） 作用特点 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂 作用于G2及M期 肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应
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第二节 常用抗恶性肿瘤药物
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一、影响核酸生物合成的药物
抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异 性药物。
1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）—二氢叶酸还 原酶抑制剂
作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻
G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤 复发的根源，对药物不敏感。
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周期非特异性药物（CCNSA） 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这 类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其 功能，其量效曲线呈指数性。

常见副作用及处理方法
恶心呕吐
给予止吐药、镇吐药等缓解症状，同时注 意调整饮食，避免刺激性食物。
过敏反应
如出现过敏反应，应立即停药，并给予抗 过敏治疗措施，如使用抗组胺药、糖皮质 激素等。
骨髓抑制
定期监测血常规，如出现白细胞、血小板 减少等情况，及时给予升白细胞、升血小 板等治疗措施。
心脏毒性
对于具有心脏毒性的抗恶性肿瘤药物，应 定期进行心电图检查，如出现心脏毒性， 及时停药或使用保护心脏的药物。
排泄
抗恶性肿瘤药物主要通过肾脏排泄，其次是通过胆汁排泄， 药物的排泄速度和程度与药物的清除率有关。
药物效应动力学
药理效应
抗恶性肿瘤药物的治疗作用主要是抑制肿瘤细胞 的生长和扩散，同时对正常细胞也可能产生一定 的毒性作用。
耐药性
肿瘤细胞对药物的敏感性降低是导致耐药性的主 要原因，耐药性的产生与肿瘤组织的基因突变、 细胞内药物代谢酶的表达异常等因素有关。
长和增殖。
分类
烷化剂包括氮芥类、乙烯 亚胺类、烷基磺酸酯类、
亚硝脲类等。
药理学特点
烷化剂对多种肿瘤有效， 但毒性较大，可导致骨髓 抑制、消化道反应、免疫
抑制等。
抗代谢物
作用机制
抗代谢物通过与正常代谢物结构 相似，竞争性抑制肿瘤细胞所需 的酶或酶的底物，阻断肿瘤细胞 的代谢途径，从而抑制肿瘤细胞
的生长和增殖。
分类
根据起源细胞类型，分为癌和肉瘤。
抗恶性肿瘤药物的作用机制
直接作用
直接杀伤肿瘤细胞。
间接作用
抑制肿瘤细胞生长、扩散，诱导细胞凋亡。
抗恶性肿瘤药物的分类与特点
分类
烷化剂、抗代谢类药物、抗肿瘤抗生素、激素类药物、其他抗肿瘤药。

②亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S 期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。
③不易通过血脑屏障。 ④血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测
毒性。
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临床应用：
➢急性白血病； ➢绒毛膜上皮细胞癌、恶性葡萄胎：
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不良反应：
➢消化道症状 ➢骨髓抑制 ➢肝、肾功能损害 ➢生殖功能减退（少数） ➢色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） ➢局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止， 称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以 下四期：
a. 合成前期 (G1期) b. DNA合成期（S期） c. 有丝分裂前期（G2期） d. 分裂期（M期）
(2)非增殖细胞群（G0期） 此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖 周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细 胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发 的根源。
已证明：癌是由于至少两种癌基因经多阶段变化 引起。近年来，分子生物学的进步为癌的防治 提供了不少新靶点，开辟了新的领域，如：癌 细胞的分化诱导；癌的分化治疗；单克隆抗体 及癌的导向治疗；细胞生长因子及免疫调节； 免疫治疗；癌基因及癌的基因治疗等等。本章 节将重点讨论肿瘤化疗。
目的
1.了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其与提高药 物疗效的意义;
直接影响和破坏DNA结构和功能的药物
– 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； – 顺铂 – 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； – 喜树碱类：
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（一）烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）
药理作用：
➢ 在体外无活性。 ➢ 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺

消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、 绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。
儿童急淋（维持治疗）、绒癌。
常用抗恶性肿瘤药物
慢粒
急非淋（急粒、单核细胞白血病）
恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、卵 巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤。
常用抗恶性肿瘤药物
慢粒
脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。
睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、 肺癌、头颈部癌。
恶性肿瘤治疗的新方向
周期素/cdk功能异常
生长因子功能异常
癌基因引起DNA合成异常
癌细胞的细胞周期由以上原因导致调控紊乱
抗肿瘤药物的分类及作用机制
01
02
03
烷化剂
激素
抗肿瘤 抗生素
抗肿瘤药物的分类及作用机制
04
铂类配合 药及酶
05
抗代谢药
06
植物来源 的抗肿瘤
药物
作用机制
干扰核酸生 物合成
常用抗恶性肿瘤药物
急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤。
转移性卵巢癌、 乳腺癌。
胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部 癌。
用药原则
从细胞增殖动力学考虑
04
从抗瘤谱考虑
使用周期特异和非特异性药物。
03 02 01
从生化机制考虑 MTX + 6-MP
从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性。
毒性反应
近期毒性
远期毒性
抗肿瘤 抗生素
抗肿瘤药物的分类及作用机制
04
铂类配合 药及酶
05
抗代谢药
06
植物来源 的抗肿瘤
药物
作用机制
干扰核酸生 物合成
直接影响 DNA 结 构 与 功能
干扰转录过程 和 阻 止 RNA 合成

18．绒毛膜上皮癌 19．前列腺癌 20．鳞状上皮癌
答案
答案
A．己烯雌酚 B．丙酸睾丸酮 C．甲氨蝶呤 D．白消安 E．放射性碘131I
答案
21．治疗激素依赖性播散 性乳腺癌的药物是 22．治疗播散性前列腺癌 的药物是 23．治疗绒毛膜上皮细胞 癌的药物是 24．治疗高度分化性甲状 腺癌的药物是 25．治疗慢性粒细胞白血 病的药物是
（一）细胞增殖动力学
1．招募(recruitment)作用 增长缓慢:细胞周期非特异性药物-细胞周期特异 性药物 增长快:细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性 药物
2．同步化(synchronization)作用 细胞周期特异性药物-作用于后一时相的药物
（二）药物作用机制
多柔比星+环磷酰胺——乳腺癌 长春新碱+顺铂+博来霉素——睾丸癌 阿糖胞苷+巯嘌呤——白血病
干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 细胞周期非特异性药物 应 用：多种肿瘤 不良反应：骨髓抑制 特有的毒性反应：心脏毒性
四、植物类
长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类 三尖杉生物碱类
喜树碱（camptothecin,CPT）
破坏DNA结构和功能的药物 细胞周期特异性药物 机制: 抑制DNA拓扑异构酶I 应用： 胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急慢
答案
34 ． 抗 恶 性 肿 瘤 药 物 共有的毒性有
A．消化道黏膜损害 B．肝、肾功能损害 C．脱发 D．骨髓抑制 E．抑制免疫功能
35 ． 下 列 属 于 周 期 非 特异性抗肿瘤药物是
A．环磷酰胺 B．5-氟尿嘧啶 C．泼尼松 D．柔红霉素 E．丝裂霉素
答案
答案
简答题
1．简述抗肿瘤药的分类方法。 2．简述抗肿瘤药的生化机制。 3．简述抗肿瘤药的主要不良反应。 4. 简述环磷酰胺的临床应用 5. 简述氟尿嘧啶的临床应用

鬼臼毒素类 • 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 • 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 • 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇
药理学抗恶性肿瘤药物
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（三）远期毒性
不育、致突变、致畸、致癌：第 二原发性肿瘤
药理学抗恶性肿瘤药物
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七、抗恶性肿瘤药的用药原则
一般原则： 1．根据细胞增殖动力学规律
药物作用机制：
诱导肿瘤细胞分化
抑制肿瘤细胞增殖
诱导肿瘤细胞凋亡、死亡
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药理学抗恶性肿瘤药物
肿瘤细胞的组成：
GF (growth fraction)
生长比率: 增殖细胞群在全
细胞群中的比率。
1.增殖细胞群---治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大接近1,对药物敏感。
2.非增殖细胞群
◆静止（G0）期细胞 （复发的根源） ◆无增殖力或已分化的细胞 ◆死亡细胞
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六、抗肿瘤药的不良反应
（一）近期毒性之一
共有的毒性反应
1.骨髓毒性——白细胞、血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶
2.胃肠毒性 —恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 3.毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发
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药理学抗恶性肿瘤药物
（二）近期毒性之二
特有的毒性反应
• 心脏毒性：素、白消安、CTX • 肝脏毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羟基脲、CTX、
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肿瘤的生物治疗
五．基因治疗 一类为替代或添加技术。即将治疗基因用各种方法送入肿瘤 或正常细胞。可以是抑癌基因或诱使肿瘤死亡的基因。也可 以是各种细胞因子或免疫原性基因。如将多种抑癌基因或凋 亡诱导基因导入细胞原可以抑制肿瘤生长或凋亡。
另一类为基因或其它物的封闭技术。如反义基因技术，核酸 技术，RNA干涉技术，可以封闭或降解基因或其产物以达到 治疗目的，目前常用的有利用以上技术封闭过度表达的癌基 因及其产物。肿瘤耐药基因，细胞周期基因等。