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第八章外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis

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毒理学第八章外源化学物致癌作用讲课文档

毒理学第八章外源化学物致癌作用讲课文档
➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
Байду номын сангаас
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性 损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
1. 引发阶段（Initiation)
毒理学第八章外源化学物致癌作用课件
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
癌基因
致癌物
癌变
原癌基因与癌基因关系示意图
➢抑癌基因（anti-oncogene）：又称肿瘤抑制基因 （tumor suppressor genes）、肿瘤易感基因 （tumor susceptibility gene)，指对细胞生长、增殖 和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤

第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis

第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.

第八章 外源化学物致癌作用

第八章 外源化学物致癌作用

启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微 的，很可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基 因突变。
14
引发阶段的主要特征



不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发 作用在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长 阶段后发生的癌前病变来定量
癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合 成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。

30

1 2 3 4
己知的细胞癌基因分为下列四类: 蛋白激酶类 信息传递蛋白类 生长因子及其受体类 核内蛋白类
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一些原癌基因
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
15
促长阶段（promotion）
是指致癌物促进引发形成的肿瘤细胞分裂生长的 过程。


Hale Waihona Puke 促长作用比较复杂，是可逆的，它有物种特异 性、并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起 促进作用。 促长作用选择性地使启动细胞增殖增加或细胞 凋亡相对减少，从而实现克隆扩展。

外源化学物致癌作用

外源化学物致癌作用

2019/12/4
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
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亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化， 产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能 与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发生共价结合， 导致DNA的突变，引起DNA损伤。
致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的 加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物 形成位点与基因突变位点密切联系。

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DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性
不均一性表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的 修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤 获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因，调控 基因优先于功能基因。
可诱导性是指细胞修复DNA的能力并不是固定不变的，可 被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下， DNA损伤修复的能力会升高。
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。

第八章外源化合物的致癌作用

第八章外源化合物的致癌作用
癌基因是化学致癌物作用的靶分子. 在细胞癌变过程中发挥关健作用. 所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的
形成.
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原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
4
【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
5
【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
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与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
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代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
12
致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。

ChemicalCarcinogenesis

ChemicalCarcinogenesis

Cancer
中国常见疾病死亡率排行榜





排位 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
疾病死亡原因 占死亡总λ数 (%) 脑血管病 22.63% 恶性肿瘤 22.17% 心脏病 16.77% 呼吸系统疾病 14.09% 损伤、中毒 6.18% 消化系统疾病 3.10% 内分泌 , 营养代谢系统 2.66% 泌尿、生殖系病 1.49% 精神病 1.16% 神经病 0.97%
Major signaling pathways relevant to cancer
二、致癌作用的影响因素
联合作用
(一) 致癌性的增强 1 增强致癌物的吸收； 2 增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱； 3 抑制DNA修复； 4 选择性增强DNA受损细胞的增殖。 (二) 致癌性的抑制 1 在靶器官中发生竞争性的取代； 2 活化作用酶系统活力发生改变； 3 解毒效果和受体比例发生改变
Fiber,Hormones)
Doll and Peto 1981年归因于环境因素的癌死亡百分 比
烟草 酒精 饮食 30% 3% 35% <1% 污染 2%
工业产品<1% 药品和医学处置 1% 地球物理因素 感染 10% 3%
食品添加剂
生殖和性行为 7% 职业 4%
研究致癌物的历史

Metabolic activation of a carcinogen
黄曲霉毒素
（二）肿瘤发展:
肿瘤转化的细胞，如果在组织稳态因素 (homeostatic factors)控制下可保持休眠状态。


某些不正常因素的细胞可发展至形成肿瘤。 在促长物的作用下增生发展成为肿瘤。 有的则有赖于宿主条件如激素依赖性肿瘤即这样。

第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)

第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基 因突变为癌基因后通常过度表达
➢癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可
以影响细胞表型 ➢抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑
癌基因突变后丧失其功能 ➢抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改
如亚硝胺类，多环芳烃
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前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内
经代谢转化才具有致癌作用，尚未代 谢活化的形式，即母体化合物。如亚 硝胺类，多环芳烃
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➢近致癌物(proximate carcinogens) : 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物， 必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物 质。
肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动 感基因(tumor susceptibility gene)。
依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺
人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口 HIV—多发性人类肿瘤
❖ 致癌物多数具有遗传毒性 在组合试验中有一项是阳性结果，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物。
同的特点，即皆为亲电子剂。
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第一节 化学致癌的机制
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➢ 致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、 长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理 和生化等多种变化
➢ 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的
疾病，即遗传病 ➢ 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响
遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基 因突变累积的结果
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/10/10/l0/10万，增长达38.60％。全世 EB病毒—鼻咽界癌和新恶性淋发巴瘤癌症患者中，中国占有1/5。

第八章 外源化学物致癌作用

第八章 外源化学物致癌作用
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主要致癌因素
物理因素 如电离辐射。经常接触X射线的医务 人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的 发病率均高于不接触X射线的医务人员。 国外388名15岁以下儿童患中枢神经系 统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有 关。
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主要致癌因素
化学因素 化学致癌物是一类可以使正常细胞转 化为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。 生物因素 乙型肝炎病毒— 肝癌 乳头状瘤病毒—食管癌、人类宫颈癌 EB病毒—鼻咽癌和恶性淋巴瘤 T系淋巴系病毒I型—T细胞白血病淋 巴瘤 HIV—多发性人类肿瘤
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二、化学致癌作用的分子机制
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化学致癌机制分类
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成 DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制。 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外
靶分子作用的非遗传毒性机制。
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（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，即含有 亲电子结构基团的化合物，它能与细 胞靶分子发生共价结合，形成加合物 使这些生物大分子烷基化，导致DNA 的突变。 可作为接触环境致癌物的标志
认识化学致癌历史
1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触 芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮 肤癌 1919年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日 久诱发出上皮癌
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认识化学致癌历史
1930年 从煤焦油中提炼出特殊致癌成分34苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。 世界范围内生产合成染料——膀胱癌、皮肤 癌和白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭 的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。 20世纪50年代早期：吸烟人群的肺癌发病 率日渐上升，比不抽烟的人群高20至30倍。
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抑癌基因失活
肿瘤细胞增殖失控
➢ 正常情况抑癌基因具有多种多样的

第八章外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis

第八章外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis
肿瘤发生率(％)＝(实验结束时患肿瘤动物总数/有效动物 总数)×100％
（二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价：
①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测
为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得 到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种 遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应 优先进行哺乳动物致癌试验。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
⑤局部使用吸收很差的药物不必进行经口致癌试验。 ⑥已具有致癌性资料的药物的各种酸、碱、盐应提供
其在药物动力学、药效学或安全性方面没有明显改变的 证据，对于酯和复杂的衍生物在确定是否需要进行致癌 试验时也应有类似的资料，并应个案讨论。 ⑦基本作为替代治疗的内源性物质不需要进行致癌试 验。但对生物技术制品，下列情况可考虑进行致癌试验： 生物学作用明显不同于天然相应物质的制品；结构明显 不同于天然相应物质的制品；在人体引起局部或全身浓 度明显增加的制品。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
（五）观察和结果分析
1．一般观察 每天观察受试动物一次，主要观察其外 表、活动、摄食情况等。在实验最初三个月每周称体重一 次，以后每两周称体重一次。经饲料或饮水给以受试物时， 应记录食物消耗量或饮水量，以计算受试物的摄入量。观 察时要注意有无肿瘤出现、肿瘤出现时间及死亡时间。老 年动物多病易死，应加强巡视，防止动物死亡后未及时刻 验，发生尸体组织自溶。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
3．大鼠肝转化灶诱发试验。
对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周 结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷 氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取 能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验 也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂 为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。

第8章 外源化学物致癌作用

第8章 外源化学物致癌作用

7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
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2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
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(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
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• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。

外源化学物的致癌作用

外源化学物的致癌作用

化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
单击此处添加正文。
3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。

第八章 外源化学物的致癌作用

第八章 外源化学物的致癌作用

不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长

毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用

毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生
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4．雌性大鼠乳腺癌诱发试验，一般可用SD大鼠(或 Wistar大鼠)，实验周期为6个月。
此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点 选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义 与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受 试物的致癌性。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
ICH(1995)根据已知的危险因素、拟定的适应症和用药时间， 提出下列进行新药致癌性研究的范围，避免不必要的试验。 ①临床上连续应用6个月以上的药品；对慢性或复发性疾病 需间断性长期反复治疗的药品；造成长期暴露的给药系统。 ②已知属于对人具有潜在致癌性的同类化合物；构效关系提 示具有致癌危险性的物质3长期毒性试验发现癌前病变3原 型或代谢产物在组织内长期蓄积，引起局部组织反应或其他 病理生理反应的物质。 ③具有遗传毒性的物质往往具有致癌性，如拟长期使用，应 进行慢性毒性试验(1年)，检测早期致癌反应。 ④拟用于病人预期寿命少于3年的药品不必进行致癌试验， 如肿瘤治疗药等。
（二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价：
①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测
为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得 到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种 遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应 优先进行哺乳动物致癌试验。
以观察皮肤乳头瘤和癌的发生，一般20周可结束实验，较敏感的小鼠 为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活 性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)。
2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸
入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系 小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的 引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。
第一节 化学致癌机制
四、化学致癌过程：
引发阶段 促长阶段 进展阶段
（initiation） （promotion）（progression）
第一节 化学致癌机制
前致癌物
正常细胞
活化
终致癌物
DNA结合
修复
致癌物败
DNA修复
引发的细胞
促长
分化的肿瘤
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
3．大鼠肝转化灶诱发试验。
对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周 结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷 氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取 能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验 也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂 为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
⑤局部使用吸收很差的药物不必进行经口致癌试验。 ⑥已具有致癌性资料的药物的各种酸、碱、盐应提供
其在药物动力学、药效学或安全性方面没有明显改变的 证据，对于酯和复杂的衍生物在确定是否需要进行致癌 试验时也应有类似的资料，并应个案讨论。 ⑦基本作为替代治疗的内源性物质不需要进行致癌试 验。但对生物技术制品，下列情况可考虑进行致癌试验： 生物学作用明显不同于天然相应物质的制品；结构明显 不同于天然相应物质的制品；在人体引起局部或全身浓 度明显增加的制品。
组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂
● 激素调控剂
细胞毒剂
性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种 性别的动物。
进展
不分化的癌
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：
组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87
组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
二、哺乳动物长期致癌试验：
（一）试验动物
物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和 小鼠，也可用仓鼠。啮齿类动物对多数致癌物易感性 较高，寿命相对较短，费用也较低，生理和病理学资 料较完备，因此使用最广泛。在选择品系时应选择较 敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。
● 过氧化物酶体增殖剂
免疫抑制剂
● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验
（一）致突变试验：
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 (Ames试验);
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小 鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修 复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
（二）哺乳动物短期致癌试验：
哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数 月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，

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