盐酸普鲁卡因的合成

盐酸丁卡因
C4H9HN COO(CH2)2N(CH3)2 HCl
盐酸普鲁卡因
H2N
相同点:都含酯键，都能发生 水解而变质失效
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
异同点：（１）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动
氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应
（２）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约 10倍，穿透力强， 毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。
20% NaOH
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
浓盐酸
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
盐酸普鲁卡因的合成反应原理
对硝基苯甲酸酯与二乙氨基乙醇进行酯化反应，生成 对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再经还原得普鲁卡因。反 应原理如下：
N2O COOH + HOCH2CH2ON(C2H5)2 N2O H2N COO CH2CH2ON(C2H5)2 COO CH2CH2ON(C2H5)2 H2N
盐酸普鲁卡因的合成
参考课时
8
介绍合成反应的类型与相关知识，通过学习使学生学会药物合成中反应的类型、 需要的反应物、仪器设备、操作要点等。 1.麻醉药的分类及作用特点；2.局部麻醉药的结构特点及构效关系；3.酯化、还原 等单元反应的特点；4.酯化、还原等单元反应的特点；5.合成设计的基本理论。 1.局部麻醉药的构效关系；2.盐酸普鲁卡因的性质和合成反应。 讲练结合、小组讨论、头脑风爆法、案例教学法 教、学一体化 本单元主题
力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治
疗心律失常。
课堂活动
这是因为利多卡因结构中的酰胺键比普 为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而 鲁卡因结构中的酯键稳定，而且其酰胺键还 且持效时间长？试从药物结构与代谢的关 受苯环上两个甲基的空间位阻作用使之不易 系加以解释。 分解，在体内不易水解代谢。所以前者比后 者麻醉作用增强，且麻醉时间延长。
课堂活动
含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与 回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？ 亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β -萘 该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？ 酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。 该反应称为重氮化－偶合反应。 重氮化－偶合反应是含有游离芳伯氨基 化合物的特征鉴别反应。
实例分析
学习工作单
学习领域：麻醉类药物的合成 学习情境十一：盐酸普鲁卡因的制备 一、写出盐酸普鲁卡因的制备工艺流程。 二、写出模拟生产学习的组织形式。 三、写出模拟制备生产实施方案。 四、模拟制备前的准备： 1、原辅料： （1）数量是否符合训练要求： （2）质量是否符合训练要求： 2、环境与设备： （1）环境是否达到生产要求： （2）需要的仪器设备是否齐备： （3）仪器设备是否运行良好： 3、人员： （1）人员是否分工明确： （2）工作服是否齐备： （3）人员与工作服是否符合规定： 姓名： 日期：
盐酸普鲁卡因的合成方法
2、还原反应：
将制得的硝基卡因盐酸盐 → 加入已组装完成的三口瓶中 → 搅拌下25℃分次加入活化铁粉 → 保持温度在40～45℃反应2h → 颜色由绿色逐渐变为棕色，最终变为黑色（颜色不变为棕黑 色，反应不完全，需要补加铁粉继续反应一段时间） → 停止反 应 → 抽滤 → 滤渣水洗二次 → 合并滤液和洗液 → 用稀盐酸 调pH5.0 → 饱和硫化钠溶液调pH7.8～8.0 → 析出硫化铁沉淀 → 抽滤 → 滤渣水洗二次 → 合并滤液和洗液 → 用稀盐酸调 pH6.0 → 加少量活性炭于50～60℃保温10min → 抽滤 → 滤液 用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0～4.2 →抽滤 → 滤渣水洗 → 合并滤液和洗液 → 冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠液调pH9.5 ～10.0 → 至普鲁卡因完全析出 → 过滤 → 抽干→ 得普鲁卡 因，备用。
盐酸普鲁卡因的合成方法 3、成盐与精制： 将制得的普鲁卡因 → 置于冰浴中的干燥烧杯内 → 慢慢滴加盐酸调pH5.5 → 加热至50℃ → 加 精制氯化钠至饱和 → 升温至60℃ → 加固体重量 约1%的保险粉 → 继续升温至65～70℃ → 趁热过 滤 → 滤液冷却析出结晶 → 继续冷却至10℃以下 → 抽滤 → 得盐酸普鲁卡因粗品 → 置干燥烧杯 中 → 滴加纯化水，维持内温70℃，至固体全部溶 解 → 加保险粉 → 于70℃保温10min → 趁热过 滤 → 滤液自然冷却析出结晶 → 用冰水冷却至结 晶完全析出 → 抽滤 → 滤饼用少量冷乙醇洗两次 → 抽干 → 红外干燥 → 得盐酸普鲁卡因精品。
三口瓶
反应
结束
抽滤
滤渣洗涤
滤液洗液
抽滤
沉淀
调pH8.0
调pH5.0
滤液洗液
合并
硫化钠
稀盐酸
合并
调pH6.0
保温
抽滤
滤液调pH4.0
滤液冷却
滤液调pH10.0
稀盐酸
加活性炭
氢氧化钠
10℃以下
氢氧化钠
普鲁卡因盐酸盐
抽干
过滤
沉淀
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普鲁卡因中的特殊杂质及其检查

本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂 质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有 刺激。 PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有 毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸 度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查 PABA的杂质限量。
HCl pH5.5 二甲苯 145℃ Fe,H2O,HCl
－ COO CH2CH2ONH(C2H5)2 Cl
+
盐酸普鲁卡因（对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯盐酸盐）
盐酸普鲁卡因的合成方法 1、酯化反应： 对硝基苯甲酸32g、二甲苯190ml → 加入已组 装完成的三口瓶中 → 搅拌下加入二乙氨基乙醇 19g → 油浴30min升温至140～146℃（外温162～ 167℃） → 在搅拌回流，3h → 停止反应，稍凉 → 反应液移入三角瓶中 → 冷却析出固体 → 将 上清液转入克氏蒸馏瓶中 → 减压蒸出二甲苯 → 残液与三角瓶中的固体合并，加3%盐酸210ml → 搅拌溶解 → 未反应完的对硝基苯析出 → 抽滤 → 滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0～4.2 → 得硝基卡因盐酸盐，备用。
氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效， 甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者 分解，产生具有毒性的苯胺
课堂活动
盐酸普鲁卡因注射剂：（0.2g/5ml/支） Rp：盐酸普鲁卡因 40.0g 4.0g 氯化钠 0.1%盐酸 适量 注射用水ad 1000ml 已知标示量的百分含量为90%~110%，试判 断：下列测得三个含量（1）3%；（2）4%： （3）5%，哪一个是合格的？
学生自主实施 1．学生照准备方案完讲解、补充、完善学习任务； 老师辅导 2．教师随时提示、补充。 分组答辩 小组互评 学生自主训练 总结所学知识点，技能点及收获，小组互评任务完 成情况。
实验室合成所用仪器设备
三口瓶
克氏蒸馏瓶
电动搅拌器
实验室合成所用仪器设备
温度计 玻璃冷凝管
实验室合成所用仪器设备
盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶 性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153～157℃。 易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶 于乙醚。合成路线如下：
O2N COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲 苯
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe , HCl
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
+
HOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(C2H5)2
COONa
出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉 淀却又溶解。 HCl H N
2
HCl
COOH
HCl
H2N
COOH
课堂活动
本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳 影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界 伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属 因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪 离子或空气中放置等外界因素均可加速其水 些措施以提高其稳定性？ 解或氧化。 故配制其制剂时，要控制最稳定的pH值 (3.5～5.0)和温度，通惰性气体，加抗氧剂、 EDTA-2Na等金属离子掩蔽剂以及采取避光措 施等。
药物合成技术
项目五 麻醉类药物的合成
麻醉类药物的合成
学习领域
学习项目 盐酸普鲁卡因的合成
麻醉类药物的 合成
性 教法 课时数 质
4
思考题
1、什么是麻醉药？ 2、麻醉药分为几类？ 3、写出盐酸普鲁卡因的合成原理与方法？ 4、画出实验室合成盐酸普鲁卡因的示意图？
任务名称 教学目标 教学重点 教学难点 教学方法 教学手段
下列处方是否合理？
有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开 据了下列处方： 偏 酸 性 合用后可析出
10%葡萄糖注射液 盐酸普鲁卡因注射液 氨茶碱注射液 地塞米松注射液 250ml. 0.45g 0.125g 5ml 普鲁卡因，使 溶液呈现浑浊 i.v 或沉淀，普鲁 卡因进一步可 碱性药物 发生水解失效
盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 HCl H2O
化学名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺 盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。
性 状：白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感； 在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶
盐酸普鲁卡因的生产工艺流程方框图
二乙氨基乙醇 对硝基苯甲醛
油浴 搅拌
搅拌
冷却
反应液移入
三口瓶
二甲苯
升温
回流 减压蒸馏
结束
三角瓶 析出固体
溶解
搅拌
固体与蒸馏残液
克氏蒸馏瓶
加盐酸
二甲苯
清液
冷却
过滤
滤液调pH4.0－4.2
硝基卡因盐酸盐
盐酸普鲁卡因生产工艺流程方框图
分次加铁粉 搅拌 硝基卡因盐酸盐 保温 溶液黑色 水洗二次
玻璃耐压反应釜
实验室合成所用仪器设备
实验室合成所用仪器设备
反应釜搅拌器
实验室合成所用仪器设备
搪瓷玻璃反应釜
盐酸普鲁卡因
盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性 低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐 酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙 酯盐酸盐，化学结构式为：
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
项目拓展
5%葡萄糖注射剂：（250ml） Rp：葡萄糖 50.0g 0.1%盐酸 适量 注射用水ad 1000ml 已知标示量的百分含量为90%~110%，试判 断：下列测得三个含量（1）4%；（2）5%： （3）6%，哪一个是合格的？如果不合格，应该 怎样处理？
实例分析
比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作 用有何异同点？
盐酸利多卡因
稳定性：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：
①酰胺键比酯键较稳定；
②由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间 位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易
发生水解。
鉴 别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯
合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯
仿振摇后放置，氯仿层显黄色。 作 用：本品麻醉作用比普鲁卡因强约2倍，穿透
盐酸普鲁卡因的合成
环节 任务导入 教 学 过 程 任务分析 任务实施 任务总结 与考核 拓展任务 方式 讲解、演示 小组讨论法 演示操作法 教学内容 常用的反应类型，盐酸普鲁卡因合成的原理、知识 点和注意事项。 1．盐酸普鲁卡因的合成与注意事项；2．合成需要 的反应物；3．合成所需的仪器设备；4．合成操作 流程。 参考时间 120 40 240 80
班级：
成绩：
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学习工作单
学习领域：麻醉类药物的合成 学习情境十一：盐酸普鲁卡因的制备 姓名： 班级： 日期： 成绩：
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五、生产的过程： （一）称量岗位 1、写出称量岗位职责： 2、称量岗位的操作规程： 3、称量岗位的设备操作规程： 4、岗位记录： （二）合成岗位 1、写出合成岗位职责： 2、合成岗位的操作规程： 3、合成岗位的设备操作规程： 4、合成记录： 5、合成岗位的生产记录： 6、思考题： （1）为什么在生产前必须要对生产用工器具进行清洗处理？ （2）为什么在生产前要检查上一次清场记录、状态标志等？ （三）精制干燥岗位 1、写出精制干燥岗位职责： 2、精制干燥岗位的操作规程： 3、精制干燥岗位的设备操作规程： 4、精制干燥岗位记录：

课堂活动
分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。
NH2
在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化
NaOH NaOH
NH2
NH2
（能使湿润红色石蕊试纸变蓝） 钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉 （油状物或沉淀） 淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl