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药物合成反应第七章还原反应

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药物合成反应_第七章_还原反应

药物合成反应_第七章_还原反应

肼NH2-NH2或二酰亚胺NH=NH，可选择性还原非极性重键（如C=C、碳碳叁键、N=N）， 而不影响极性重键（如C=N、腈基、硝基等）。
Ph
C
C
Ph
NH2 NH2 Cu2 + 空气
Ph CH2CH2 Ph
(80%)
烯 ︑ 炔 烃 的 还 原
C7H7SO2NHNH2 CH2 CH CH2 S S CH2 CH CH2 △ C3H7SSC3H7
硝基可被还原为氨基，常用的条件为铁粉+酸、锌或锡+酸、硫化物（如Na2S，Na2S2等）。
O2N
C C C H H O COOEt Fe/HOAc EtOH+H2O NO2
NH2 COOEt
Fe/NH4Cl
H2N
C C C H H O NH2 Na2S
NH2
NO2
硝 基 的 还 原
NO2 NH2
NO2
NaBH4-AlCl3不影响硝基；
HOOO (CH2)4 COOEt
B2H6 / THF -18 C, 10h
0
HOCH2 (CH2)4 COOEt
(88%)
硼烷或乙硼烷与羧基反应最快，如果控制低温和用量，可选择性优先还原羧基而不影响硝
基、卤素、酰卤、氰基、酯基、醛、酮等，选择性非常优秀。
4
硝基的还原 肟和亚甲胺的还原 偶氮、叠氮的还原
OH
NO2
饱 和 醛 酮 的 活 性 大 于 α,β-不 饱 和 醛 酮
2
醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley反应）
在异丙醇铝中，醛、酮被还原为醇，取而代之的是异丙醇被氧化为丙酮；此反应可看做是 Oppenauer氧化的逆反应。

药物合成反应第七章还原反应-PPT精选文档

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一 炔、烯的还原 1 多相催化氢化 常用的氧化cat有：Ni(骨架)、Pd、Pt、 载体Pd/C 及Pt/C。
(1) 影响氢化反应速度和选择性的因素
a：毒剂(Poisons)和抑制剂(Inhibitors)
O H C H 2 P d / C a C O / H / 喹 啉 3 2 O H
2 0 1 k g / c m , 3 0 3 7 C
H + 2 2 ( a ) C 2 H H H + 2 2C 2
C H H ( b ) 2C 2
C H H + H 2 C 2
C H H c ) + 2 ( 2 C 3
C H H H 2 C 3+
C H H d ) + 2 ( 3 C 3
Bond历程:
D 2 + 2 2 ( a ) C H H D + 2C 2
第七章 还原反应
有机物分子中碳原子总的氧化态(Oxidation
Stete) 降低的反应为还原反应，即加上H或减少O。
多相催化氢化(Heterogeneous
Hydrogenation) 转移氢化(Trandfer Hydrogenation)
第一节 还原反应机理 一 非均相催化氢化反应 1 基本原理
PPh R h PPh e f
3
反应历程：
R R b H P h 3P R h C l P h 3P R c R
C l
3
P h 3P R h C l
ž
PPh
3
a
H
2
H
ž
P h 3P R h C l P h 3P H P h 3P R h C l P h 3P R R H R d R

还原反应

还原反应

9 还原反应通过还原反应，可将不饱和结构转化为饱和结构，将羰基化合物转化为醇，等等，可以实现多种官能团的转化，在药物合成中有着广泛的应用。

本章主要内容为，碳-碳(杂)不饱和结构的还原，多种含氧不饱和结构的化学还原以及氢解等，催化多相加氢等大工业生产常见的还原过程以及生物法还原不在本章重点讨论范围之内。

9.1多相催化加氢、催化转移氢化和均相催化加氢多相催化加氢可以完成从酰卤、炔烃、酮、硝基物、芳烃到羧酸，几乎所有不饱和结构的还原。

多相催化加氢以氢气为氢源，适应面广，但有时需加压，而且当底物中存在多个活性基团时，存在还原的选择性问题。

不同官能团被还原的反应活性不同，催化剂及反应条件也不同。

通常情况下，表9.1的内容可作为催化加氢活性顺序(及反应条件)的参考。

表9.1 不同官能团加氢难易顺序表(易→难)当底物分子中含多个可还原基团时，处在表的前部的基团将被优先还原。

例如还原不饱和醛的羰基，可用加氢法，如果是还原其双键，则加氢法不合适。

催化加氢反应示例：Finasteride中间体的合成。

与多相催化加氢用氢气作氢源不同，催化转移氢化的氢源为有机化合物，通常为不饱和脂环烃、不饱和萜类或醇，如环己烯、alpha-蒎烯和异丙醇等。

所用催化剂可以是钯黑或钯/碳，铂和铑的活性较低，而镍一般用于醇作氢源的反应。

催化转移氢化主要适用于碳-碳不饱和键、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原，也可用于碳-卤键、苄基及烯丙基的氢解。

具有反应条件温和，操作简单，基团选择性好等优点。

表9.2列举了更多的应用实例。

表9.2 一些催化转移氢化应用实例均相催化加氢的主要特点是催化剂以分子态溶解在反应介质中，起催化作用，其氢源为氢气。

选择性好，反应条件温和。

催化剂一般为第VIII族过渡元素Rh、Ru、Ir、Co以及Pt等的配合物。

常见的配体是Cl、CN、PPh3、CO和胺等给电子体。

在药物合成中，均相催化法主要应用于碳-碳双键的选择性还原，见表9.3。

第七章还原反应7课件1

第七章还原反应7课件1
N
LiAlH4 LiBH4 NaBH4 KBH4
＋
＋
＋
＋
＋
－
－
－
＋
－
－
－
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋2)
＋2)
+
+
+
+
RSSR 或 RSO2Cl
RSH
+
+
+
+
1). 脂肪族(RCOOR1)被还原成RCH2OH＋R1OH 2). 还原成氧化偶氮化合物Ph-N=NPh
2+02表4年示8月能1日还星期原四，－
原
CN
实
例
CH2CN N
Cl
COOH
CH2NH2 Cl
供氢体
2024年8月1日星C期H四=CHCOOCH3
催化 剂
Pd
产物 CH3CH2(CH2)5CH3
收率 ％
70
Pd
CH3CH2CH2Ph
90
Pd-C H2N
COCH3 98
Pd-C Pd-C
O2N
80 NH2
CH3
90
Pd-C N
Pd-C H
CH2CH3
所有非均相催化反应都在催化剂表面进行
影响催化反应的因素：反应物的浓度、反应温度、压力、 搅拌、催化剂的表面面积、助催与中毒现象等
非均相催化反应的过程：五个连续步骤
1). 作用物分子向催化剂界面扩散 2). 作用物分子在催化剂表面吸附(物理吸附和化学吸附) 3). 作用物分子在催化剂表面进行化学反应 4). 产物分子在催化剂表面解吸 5). 产物分子在从催化剂界面向介质扩散解吸

还原反应

还原反应

9 还原反应通过还原反应，可将不饱和结构转化为饱和结构，将羰基化合物转化为醇，等等，可以实现多种官能团的转化，在药物合成中有着广泛的应用。

本章主要内容为，碳-碳(杂)不饱和结构的还原，多种含氧不饱和结构的化学还原以及氢解等，催化多相加氢等大工业生产常见的还原过程以及生物法还原不在本章重点讨论范围之内。

9.1多相催化加氢、催化转移氢化和均相催化加氢多相催化加氢可以完成从酰卤、炔烃、酮、硝基物、芳烃到羧酸，几乎所有不饱和结构的还原。

多相催化加氢以氢气为氢源，适应面广，但有时需加压，而且当底物中存在多个活性基团时，存在还原的选择性问题。

不同官能团被还原的反应活性不同，催化剂及反应条件也不同。

通常情况下，表9.1的内容可作为催化加氢活性顺序(及反应条件)的参考。

表9.1 不同官能团加氢难易顺序表(易→难)当底物分子中含多个可还原基团时，处在表的前部的基团将被优先还原。

例如还原不饱和醛的羰基，可用加氢法，如果是还原其双键，则加氢法不合适。

催化加氢反应示例：Finasteride中间体的合成。

与多相催化加氢用氢气作氢源不同，催化转移氢化的氢源为有机化合物，通常为不饱和脂环烃、不饱和萜类或醇，如环己烯、alpha-蒎烯和异丙醇等。

所用催化剂可以是钯黑或钯/碳，铂和铑的活性较低，而镍一般用于醇作氢源的反应。

催化转移氢化主要适用于碳-碳不饱和键、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原，也可用于碳-卤键、苄基及烯丙基的氢解。

具有反应条件温和，操作简单，基团选择性好等优点。

表9.2列举了更多的应用实例。

表9.2 一些催化转移氢化应用实例均相催化加氢的主要特点是催化剂以分子态溶解在反应介质中，起催化作用，其氢源为氢气。

选择性好，反应条件温和。

催化剂一般为第VIII族过渡元素Rh、Ru、Ir、Co以及Pt等的配合物。

常见的配体是Cl、CN、PPh3、CO和胺等给电子体。

在药物合成中，均相催化法主要应用于碳-碳双键的选择性还原，见表9.3。

《药物合成反应》第七章还原反应-revised

《药物合成反应》第七章还原反应-revised

7%
29
EtOH/KOH
35-50%
65~50%
转移氢化
❖ 有机物为供氢体
计划生育药安宫黄体酮（Medroxyprogesterone）的制备
O O CO CH3
+ O
CH3
Pd-C/EtO H , 5h O
O O CO CH3
CH3
30
转移氢化
❖ 二酰亚胺为氢转移试剂
HN NH +
CC
HH NN
酶催化法
4
一. 非均相催化氢化
❖ 催化剂自成一相（固相） ❖ 氢源:
➢ H2(多相催化氢化,Heterogeneous hydrogenation)， ➢ 有机物(转移氢化,Transfer hydrogenation ).
❖ 溶剂
5
1. 多相催化氢化
P t/H 2
H 2 C C H 2
C H 3 C H 3
历程： ❖ 氢分子与催化剂活性中心化学吸附 ❖ 烯烃与催化剂活性中心化学吸附，双键被活化 ❖ 活化氢分步加成，得到半氢化中间产物 ❖ 氢順式加成得烷烃 ❖ 产物分子由催化剂表面解吸
6
影响因素
❖ 化学吸附
➢ 电性因素 催化剂金属最外层d轨道占有8~9个电子最合适； 空d轨道过少不易吸附，过多不易解吸； （Ni、 Cu、 Pt、Pd、Rh等）
1．金属氢化物为还原剂
❖ 本类还原剂是以K、Na、Li离子和B、Al等复氢负离子 形成的复盐，如LiAlH4 、LiBH4 、KBH4、NaBH4、 （CH3CH2CH(CH3)-)3BHLi 等。 硼氢负离子作为亲核基团，机理如下：
H
R
H B H+O C
R

第七章 还原反应

第七章 还原反应
第七章 还原反应
• 一、概述 • 1．定义: 在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧
化态降低的反应称还原反应。 • 在还原剂的作用下，使有机物分子得到电子或使参加反
应的碳原子上的电子云密度增加的反应称还原反应。 • 有机分子增加氢或减少氧的反应。
3．应用
意义： NO2
O
NH2
C
OH
C
CC
H
CH CH OH
10036,U.S.A
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化
多相氢化因素:
a 催化剂：活性高 稳定性 不易中毒,再生 用量 Ni 10%～15%被催化物质质量 Pd/C 1%～5%被催化物质质量 Pt 0.5%～1%被催化物质质量
载体：为增大催化剂的表面在催化剂制备中加入的多孔物质
氯霉素
Ph
C H
C H
CHO Al(OEt)3 Ph EtOH
C H
C H
CH2OH
还原有选择性
第四节 羧酸及其衍生物的还原二酯及酰胺的还原1 酯还原成醇
1 酯还原成醇
①金属复氢化合物为还原剂
(a)LiAiH4 O
R C OR' + LiAiH4
R
OAlH3 C OR'
-AlH3(OR')
H
酯:LiAiH4=1:0.5
Al-Ni+NaOH H2O Na2AlO4+Ni+H2↑
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化
亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾 在柏林Ｅ·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为 他以后一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的 人物之一

药物合成导图-还原反应

药物合成导图-还原反应

对脂肪酮、醛或脂环酮的还原
对酸、热敏感底物的还原：条件需温和
Wolf-黄鸣龙反应
醛、酮在强碱性条件下和水合肼加热，还原成烃
反应通式
反应机理 影响因素 应用特点
水合肼向醛、酮羰基亲核进攻 介质对反应的影响：85%的水合肼、氢氧化钾反应 介质中含有水对反应的影响：腙在分解前应尽量去除水分 醛、酮还原为烃：弥补了clemmensen的不足，适用于对酸敏感的物质 腙还原为烃
酸性条件，用锌汞齐或锌粉将醛基、酮基为甲基和亚甲基
反应通式： 反应机理
应用特点
碳离子中间体历程 自由基中间体历程
应用范围：适用于所有芳香酮或者脂肪酮的还原
存在选择性：羧酸、酯、酰胺不受影响
对酮酸及其酯的还原：α位，羟基；β位，亚甲基
对不饱和酮的还原
与羰基共轭的双键同时被还原 与酯基共轭的双键被仅双键被还原
应用特点：分子中含有烯键、炔键、硝基、氰基及卤素均无影响
三、四
多想催化氢化还原
反应通式 应用特点
还原剂种类：Raney镍、铂、钯等过渡金属 脂肪族醛、酮的还原：Raney镍和铂 芳香醛、酮的还原：Raney镍和钯
均相催化氢化
反应通式 应用特点：Ru、Ir和有机磷形成络合物，有机磷-BINAP
还原胺化反应
羰基的还原胺化反应
反应通式 反应机理：亲核加成反应机理 影响因素：催化氢化活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及其衍生物等 应用特点：制备伯仲叔胺
LW和EC反应
LW反应：过量甲酸存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应
EC反应：过量甲酸作用下，甲醛与伯胺、仲胺反应生成甲基化胺的反应
反应通式
影响因素
还原剂及介质：甲酸、甲酸铵或甲酰胺的反应 反应条件：一般不用溶剂，特殊情况去水即可

chapter还原反应

chapter还原反应

PhCH=CHCO2Na
Na-Hg H2O
PhCH2CH2CO2Na H+ PhCH2CH2CO2H
1.以甲苯和C3以下的有机物合成PhCH2CH(Li、Na 、K)与液氨、醇组成的混合物进行的还原 谓Birch还原。碱金属在液氨中的溶解度次序为：Li＞K＞Na。 醇作为质子供给剂。进行还原时,务必除去存在于未经蒸馏的液 氨中的铁盐及其它杂质，少量的这些杂质将促进金属氢化物的 形成，从而抑制碱金属的还原。由于有机反应物在液氨中溶解 度较小,往往于反应体系中加入除去过氧化物和水的干醚和THF 等溶剂溶解。
镁汞齐能还原酮为相应的仲醇，并发生双分子还原反应 生成片呐醇。
1.Mg-Hg/PhH
2 (CH3)2C=O 2.H2O
(CH3)2C C(CH 3)2 OH OH
2PhC=O 1.Al-Hg /THF Ph2C CPh2
2.H2O
OH OH
O + (CH3)2C=O Mg-Hg
Ti C l4
CH3 C CH3 OH OH
NaHB4, LiAlH4, Al(OCH(CH3)2)3： 羰基还原成羟基， 不还原双键 Mg(-Hg) /苯； 双分子还原，得到邻二醇
Zn-Hg/HCl： 羰基---亚甲基 与羰基 共轭的双键也被还原
NH2NH2 + NaOH/O(CH2CH2OH)2 Fe+HCl, 如果芳环上有易被还原的羰基（如醛基），用SnCl2+HCl 较好
O CH3 Na,NH3 EtO H
O CH3
Li ,EtNH2
EtO H Na,NH3
1,4-二氢萘
EtO H
1,4,5,8 四氢萘
COOH Na,NH3 EtO H

《药物合成反应》第七章 还原反应

《药物合成反应》第七章 还原反应
2 Birch反应（伯奇还原）
芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁 醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。
Birch
Li K Na（ 液 NH3）
【北京大学】药学院《药物合成反应》精品课件
第三节 醛、酮的还原反应一 还原成烃的反应1 Clemmensen还原
钯C（Pd/C)
ndlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉 炔 Lindlar 烯
【北京大学】药学院《药物合成反应》精品课件
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化
③铂（Pt）为催化剂
铂 Na2PtCl6 + 2HCl + 6NaOH Pt + 2HCOONa + 6NaCl + 4H2O H2PtCl6 + NaBH4 Pt
10036,U.S.A
【北京大学】药学院《药物合成反应》精品课件
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化
多相氢化因素:
a 催化剂：活性高 稳定性 不易中毒,再生 用量 Ni 10%～15%被催化物质质量 Pd/C 1%～5%被催化物质质量 Pt 0.5%～1%被催化物质质量
载体：为增大催化剂的表面在催化剂制备中加入的多孔物质
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第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化
b 氢压 收率 高 压 :400atm(磁 搅 拌 ) 低 压 : 4atm(磁 搅 拌 ) 常 压 : 1atm(摆 床 )
CC
H2/Pt 1kg/cm2
H2/Pt 2kg/cm2
CC CH2 CH2
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原1多相催化氢化

第七章 还原反应

第七章 还原反应

H R
H R
R C C R
2) HOAc
在硼烷对烯键的还原反应中，硼烷可视为亲电性氢负离子还原剂， 它首先对富电子的烯键发生亲电进攻，随后将氢负离子转移至烯键上。
金属氢化物还原剂一般对烯键无还原作用，但炔键可被LiAlH4还原 成E-烯烃，如果相邻位置上有羟基（αorβ－炔醇）时，还原反应大大加 速。这可能与羟基参与配位形成环状中间体有关。使用1：2LiAlH4NaOCH3时可增加还原反应的立体选择性，其原因目前尚未弄清。
H H
NH3
H H
H
H
H H
例如：长效避孕药18-甲基炔诺酮（norgestrel）中间体（12）的制备 中，采用了Birch还原。
OH
Li / NH 3 / Et2O -40℃ , 30min
PhCH
CHCN
NaBH4 / BiCl3 95%乙醇
PhCH2CH2CN
(90%)
经过研究证实，它们是首先形成硼烷而发挥其还原作用的。
THF
3 NaBH4 + BiCl3
2B2H6 + NaCl ＋ Bi
7.1. 2 芳烃的还原
苯为难以氢化的芳烃。稠环芳烃（如萘、蒽、菲）的氢化活性大于苯 环。取代苯（如苯酚、苯胺）的活性也大于苯。在乙酸中用铂作催化剂时， 取代基的活性为AcOH＞ArNH2＞ArH＞AcCOOH＞AcCH3。不同的催化剂 有不同的活性次序。用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化，而钯 则需较高的温度和压力。例如，苯甲酸催化氢化可生成环己基甲酸：
CO O H
H 2 / 5% P h-C 145~160℃ , 3.92M Pa
COOH
(95% )
酚类氢化可得环己酮类化合物，这是制备取代环己酮类简捷的方法。 如2,4-二甲基苯酚氢化得2,4-二甲基环己酮。

药物合成反应-还原反应

药物合成反应-还原反应

2014-7-29
2. 二酰亚胺还原
二酰亚胺（HN=NH)为选择性较好的还原试剂，可有效地还原非极性重键（如C=C, N=N等），而极性重键（如C=N, NO2等）不受影响；其也可以作为氢转移试剂。
（1）通式：
（2）机理：其反应机理为，不饱和键与二酰亚胺通过一个非极性环状过渡态，然后，氢转移 不饱和键并放出氮而完成还原反应，因而其加氢也为同向加氢。
钯C（Pd/C)
Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉 炔 Lindlar 烯
2014-7-29
③铂（Pt）为催化剂
铂 Na2PtCl6 + 2HCl + 6NaOH H2PtCl6 + NaBH4 Pt PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2
亚当斯催化剂 (Adams) PtO2
1. NaBH4 2. H+, H 2 O R
OH
H 2NNH 2 HO-, Δ
R
H2 C
R
脱氧或加氢的反应称为还原
2014-7-29
O R H
H2 CrO4 R
O OH
an aldehyde OH R R an alcohol H2 CrO4 R O C
R
加氧或脱氢的反应称为氧化
2014-7-29
CH2CH2CH2COOH
羧基不被还原
2014-7-29
2 . 黄鸣龙还原（碱性条件下还原）
R R C O + H2N
R R C
B
NH2
△
R R
CH2 + N2
TEG or DEG(三 甘 醇 、 二 甘 醇 ） 120℃（ 蒸 出 H2O)

第七章药物合成反应还原反应

第七章药物合成反应还原反应
1 K、Li能代替Na，乙胺能代替氨； 2 卤素、硝基、醛基、酮羰基等对反应有干扰。
反应机理：
Na + NH3
Na+ + （e-) NH3
溶剂化电子
金属钠溶解在液 氨中可得到一种 蓝色的溶液，这 是由钠与液氨作 用生成的溶剂化 电子引起的
(e-)NH3
CH3OH
-CH3O-
自由基负离子
(e-) NH3
(1) Na−Hg
Julia Olefin Synthesis
(2) Al−Hg
Cyclic ketones and aldehydes are reduced. Acyclic ketones are inert.
Myers’ Aldehyde Syn.
(3) Zn-Hg
5. Other Reduction Methods
• （3）活泼金属对含氮化合物的还原 硝基化合物、肟、偶氮化合物等
• （4）硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的 还原
前者为电子供体
• （5）活泼金属作用下的氢解反应 • 2. 自由基取代还原
R3SnH作用，使碳卤键断裂，氢原子取代 卤原子
三 非均相催化氢化反应1 基 Nhomakorabea原理非均相催化氢化的五个连续步骤 ①:作用物分子向催化剂界面扩散; ②:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学); ③:作用物分子向催化剂表面发生化学反应; ④:产物分子在催化剂表面解吸; ⑤:产物分子由催化剂界面向介质扩展。
OH
OH O Cl O O CONH2
Pd / CaCO3 / H2 /DMF / 喹啉硫 2kg / cm2, 50-550C
CH3 OH N(CH3)2
OH OH
(58%)

药物合成课件之还原反应

药物合成课件之还原反应

酮的还原成醇
总结词
酮类化合物可以通过还原反应转化为相应的醇类。
详细描述
酮的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还原剂进行，还原后得到醇。这种还原方法在药物合成中具 有重要意义，特别是在合成一些激素类药物时。
羧酸酯的还原成醇
总结词
羧酸酯可以通过还原反应转化为相应的醇类 。
详细描述
羧酸酯的还原通常使用金属氢化物如氢化铝 锂或硼氢化钠等进行，还原后得到醇。这种 还原方法在药物合成中常用于合成一些生物 活性物质。
VS
详细描述
硫醇盐还原反应常用的还原剂有 Na2S2O3、Na2SO3等。这些物质能够 提供活泼的负离子，将有机化合物中的不 饱和键还原。在药物合成中，硫醇盐还原 反应常用于醛、酮等化合物的还原。
04 还原反应的实例
醛的还原成醇
总结词
醛类化合物在还原反应中常被还原成 相应的醇类。
详细描述
醛的还原通常通过使用还原剂如氢气 、NaBH4、LiAlH4等进行，生成物为 醇。这种反应在药物合成中广泛应用 ，尤其是在合成某些抗生素和生物碱 时。
还原反应过程中会产生大量的热量，如果热量不能及时散出，可能会导致反应失控 ，甚至引发爆炸。
还原反应中使用的化学物质大多数是有害的，对人体健康有不同程度的危害，如中 毒、过敏等。
安全操作规程
在进行还原反应前，必须进行安全风 险评估，确保反应条件和试剂的安全 性。
在进行还原反应时，必须穿戴个人防 护用品，如实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩和化学防护手套等。
硝基化合物的还原
总结词
硝基化合物可以通过还原反应转化为胺类或羟胺类化 合物。
详细描述
硝基化合物的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还 原剂进行，还原后得到胺或羟胺。这种还原方法在药 物合成中常用于合成一些抗癌药物和抗生素。

药物合成反应—第七章还原反应_2

药物合成反应—第七章还原反应_2
1 1.在催化剂的存在下, 有机物（底物）与氢气
反应 , 使一些C-O, C-X, C-S等键断裂, 生成C-H 键的过程称为催化氢化
催化氢化的类型
1 1.非均相催化反应 2 2.均相催化反应
催化氢化的影响因素和 安全技术
1 1.催化氢化的基本过程 2 2.催化剂 3 3.在药物合成中的应用
在药物合成中的应用
1 1 .醛、酮通过还原反应可直接得到烃 2 2.还原得到相应的醇、酚 3 3.还原胺化反应, 是转变羰基为胺或取代
胺基
举例
还原成烃基的反应
1 1 .锌汞齐直接还原为烃（Clemmensen反应） 2 2 .乌尔夫－凯惜钠－黄鸣龙反应 3 3.催化氢化还原 4 4.金属氢化物还原 3
举例பைடு நூலகம்
Clemmensen反应
强碱性条件下，与水合肼作用合成腙，进而放氮分 解转变为甲基或亚甲基。
2
2.收率一般在60%~95%之间, 具有工业生产 价值。
案例分析
案例: 抗癌药苯丁酸氮芥中间体的制备:
分析: 乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反应应用于本反应，适用于对酸敏感的吡 啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合 物尤为合适。分子中有双键、羰基存在，还原时不受影响，一般位阻 大的酮基也可被还原。
分析: Clemmensen还原反应一般不能适用于对酸和热敏感的羟基 化合物的还原，如采用比较温和的条件，即在无水有机溶剂（醚、 四氢呋喃、乙酐、苯）中，用干燥氯化氢与锌，于0℃左右反应， 就可还原羰基化合物，扩大了本反应的应用范围。
乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反 应
1 1.概: 乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反应是醛类或酮类在
1 1.酰卤的还原 2 2.羧酸及酸酐的还原 3 3.酯及酰胺的还原

药物合成还原反应

药物合成还原反应

键或羰基还原。
02 药物合成中的还原反应
碳碳双键的还原
总结词
碳碳双键是常见的有机化合物结构，还原碳碳双键是药物合成中的重要反应。
详细描述
碳碳双键的还原可以通过催化加氢、金属氢化物、硅氢化物等还原剂实现，得 到相应的饱和烃。在药物合成中，还原碳碳双键可以用于制备多种类型的化合 物，如甾体激素类药物、抗生素类药物等。
神类药物等。
酰胺的还原
总结词
酰胺是一类含有氨基和羰基的有机化 合物，还原酰胺是药物合成中的重要 反应。
详细描述
酰胺的还原可以通过金属氢化物、醇 铝等还原剂实现，得到相应的胺。在 药物合成中，还原酰胺可以用于制备 多种类型的化合物，如抗感染类药物、 抗肿瘤类药物等。
03 药物合成还原反应的机理
加氢还原机理
高效催化剂的开发与应用
挑战
开发高效催化剂是实现药物合成还原反应的关键，但 寻找具有高活性、高选择性和高稳定性的催化剂仍具 有挑战性。
解决方案
通过材料科学、化学和生物学等多学科交叉研究，探 索新型高效催化剂，并优化催化剂的制备方法和反应 条件，以提高药物合成还原反应的效率和产率。同时 ，加强催化剂的循环使用和废弃物处理，降低生产成 本和环境负担。
硫化物还原机理
总结词
利用硫化物如硫化钠、硫氢化钠等作为还原 剂，将有机化合物中的碳碳双键或碳碳三键 还原为单键或零键。
详细描述
硫化物还原反应中，硫化物与有机化合物反 应，通过转移硫原子将双键或三键还原为单 键或零键，该反应通常在酸性条件下进行。
金属酸性还原机理
总结词
利用金属酸性物质如锌、镁等与酸反应，产 生氢气并还原有机化合物中的碳碳双键或碳 碳三键。
环境友好型反应条件的探索与实践

(优选)药物合成反应第七章还原反应

(优选)药物合成反应第七章还原反应
EtOH O
饱 和 醛 酮 的 活 性 大 于 α,β-不 饱 和 醛 酮
还 原 为 醇
2
p 醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley反应） 在异丙醇铝中，醛、酮被还原为醇，取而代之的是异丙醇被氧化为丙酮；此反应可看做是 Oppenauer氧化的逆反应。
O2N
O NHAc
（i-PrO）3Al
还
原
胺
化
3
酰卤的还原 酯及酰胺的还原 腈的还原
羧酸&酸酐的还原
l 应用特点：
酰
Rosenmund还原：钯分散于BaSO4中，并以喹啉-硫抑制催化活性，选择性还原到醛。
卤
H2/Pd-BaSO4
的
PhHC
CH COCl 喹啉-硫/二甲苯 PhHC
NO2
H2/Pd-BaSO4
NO2
CH CHO
还 原
喹啉-硫/二甲苯
不同官能团加氢还原的一般顺序：
烯、炔烃的还原 芳烃的还原
l 应用特点：
p 常见的过渡态金属催化剂有镍类（如Ni、Raney镍），铂类（如铂黑、PtO2），钯类（如
O
Pb/C、林德拉Lindlar催化剂）
例如：
AcO
O Pd/CaCO3, H2
1atm, 45℃
O OCO CH3
+
AcO H
Pd-C / EtOH △ 5h
O OCO CH3
(65%)
O
受氢体
供氢体
O
CH3
CH3
常见的供氢体还有环己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。
烯 、 炔 烃 的 还 原
1
CH2OH Pb-CaCO3/H2/喹啉 OH

药物合成反应讲义还原反应课件

药物合成反应讲义还原反应课件
100Kg/cm2 200℃
COOH H2,Rh/C 5Kg/cm2
NH2
COOH NH2
OH H3C
Pd-C/H2
O H3C
CH3
CH3
34
芳烃的还原反应
2. Birch反应
芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙 醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环 己二烯化合物。
1 Clemmensen还原（酸性条件下反应)
O Zn-Hg/Zn
C HCl
Zn-Hg 活性＞Zn
CH2
HgCl2+HCl+Zn
碳离子中间体过程：
Zn-Hg
38
醛、酮的还原反应---还原成烃
1、羧基,酯, 酰胺羰基不影响
2、α-酮酸酯只能被还原为-OH；β-或γ-酮酸酯能被很 好的还原
39
醛、酮的还原反应---还原成烃
Yes
• aldehydes or ketones ( C=O )
But, RCOOH, RCOOR’, and RCONHR’ No
5
Heterogeneous Hydrogenation Relative reactivity of the Functional Groups by Catalytic Hydrogenation(-不同功能团氢化难易顺序表)
O OCOCH3
+ O
CH3
Pd-C / EtOH ,5h
O OCOCH3
65%
O CH3
7
二. Homogeneous Hydrogenation
均相催化剂：
Metal: VIII( Ru, Rh, Co, Ir, Pt) Ligand: Cl, CN, H, Ph3P，CO，NO

还原反应 药物合成反应课件

还原反应 药物合成反应课件
分子中有双键存在，还原时不受影响。 一般位阻较大的酮基也可被还原。 还原共轭羰基有时伴有双键的位移。
O
CH3 CH2
85%H2NNH2.H2O/KOH/TEG
180~200
HO
HO
(85%)
O
OH H2NNH2/KOH
AcO
△ AcO
Br
Br
H2NNH2/KOH
O
△
H
H
O
C 的 α位 有 离 去 基 团 -X,-OH, O ,消 除 反 应 后 得 不 饱 和 化 合 物
使催化剂中毒的物质称毒剂，使其阻化的物质称抑制剂。对 氢化常用催化剂来说，毒剂主要是指硫、磷、砷、铋、碘等 离子以及某些有机硫化物和有机胺类。
炔、烯的选择性加氢及立体化学
炔键及烯键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和 Raney镍为催化剂，在温和条件下即可反应。 除酰卤和芳硝基外，分子中存在其它可还原官能团时，均 可用氢化法选择性地还原炔键和烯键。
H2/5%Pd-C COOH 145~160 ,3.92MPa
[31]
COOH (95%)
2. 化学还原法
Birch反应
芳香族化合物在液氨中用钠（锂或钾）还原生成非共轭 二烯的反应称Birch反应。 一取代苯，若取代基为释电子基化合物（25），生成1– 取代–1，4–环己二烯；若为吸电子基（26），则生成 1–取代–2，5–环己二烯。
Zn-Hg/HCl Heat
OH
[39]
CH2 (CH2)5 CH3 (86%)
所有芳香脂肪酮
Clemmensen还原反应，几乎可应用于所有芳香脂肪 酮的还原，反应易于进行且产率较高。底物分子中有羧 酸、酯、酰胺等羰基存在时，可不受影响。
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NiBH4 / NaOH aq,EtOH / 250C
Ni2B + H2
(乙醇中制备P-2型，水中制备P-1型)
CH CH2 Ni2B(P-2) / H2 EtOH
CH2 CH3 (98%)
Raney Ni / H2
R
R
HH
CH2 OH N(CH3)2 OH
OH
OH O Cl O O CONH2
Pd / CaCO3 / H2 /DMF / 喹啉硫 2kg / cm2, 50-550C
B
B
Me Me CH CH2 2 BH
57% 95%
43% 5%
(3) 利用上述性质可制备醇或酮
BH3 3n-C8H17 CH CH2 250C
H2O2 / NaOH H2O
3n-C8H17 CH2 CH2 OH
(95%)
CH3
B3H6 / Et2O 250C
CH3
CH3
CrO3 / H3O / EtOH
Ph C C Ph
NH2 NH2 Cu2 + 空气
Ph CH2CH2Ph
(80%)
NH2 NH2 CH2 CH (CH2)8 COOH K3Fe(CN)6 CH3 (CH2)9 COOH
(69%)
(C=C取代基增多，氢化明显下降)
C7H7SO2NHNH2
CH2 CH CH2 S S CH2 CH CH2
第七章 还原反应
有机物分子中碳原子总的氧化态(Oxidation Stete)
降低的反应为还原反应，即加上H或减少O。 多相催化氢化(Heterogeneous Hydrogenation) 转移氢化(Trandfer Hydrogenation)
第一节 还原反应机理 一 非均相催化氢化反应 1 基本原理
O
250C
O
OH
Raney Ni / H2 1200C
100kg / cm2
OH
2600C
c:溶剂的影响
H O
H
Pd-C / H2 / 溶剂 1kg / cm2, 250C
O H
H
+
O
H
溶剂: EtOH 53% 47%
EtOH/HCl/H2O 93%
7%
EtOH/KOH 35-50% 65-50%
2 化学还原法
COOH Na / NH3 / EtOH
COOH (95%)
CH3 Li / NH3 / EtOH
供电子基双键在2，5位形成
CH3 (88%)
吸电子基双键在1，4位形成
且吸电子基有利于还原，故为C 离子历程。
+ e(Na)
H
HH
NH3
+ e(Na)
H
H
HH
HH
NH3
H
HH
CH3 O
吸附物不易解析，因而使cat不活泼 ；
c：Cu：3d10 4无s1d空轨道，与反应物结合难，
不易吸附或只有弱吸附，cat也无活性。
占有d轨道 C
pt
空反键 П※ z2p轨道
空d轨道
C
σ — П络合物
占有成键 Пz2p轨道
乙烯成键 π轨道部分进入Pt空d轨道形成 配σ 键，
Pt的占有d轨道电子、部分进入乙烯的空反键 π 轨道，形成反馈 π键，使C-C键长有1.335 A°-
(2) 炔、烯的选择性加氢及立体化学
O
O
AcO
Pd / CaCO3 / H2
1kg / cm2, 450C
AcO H
(85%)
(避孕药双炔失磺酯中间体)
(位阻小的一面加氢)
C C CH3 Ni2B(P-2) / H2 H2N-CH2CH2-NH2
Ph
CH3
CC
H
H
(95%)
Ni(OCOCH3)2
二 均相催化氢化反应 反应历程：
均相催化剂：族元素 + 配体
Rh、Ru、Ir、Co及Pt Cl、CN、H、Ph3P、CO、 NO
原理：H2分子离解能：109千卡/mol
而 H2
的Mn–1配键为σ ：62千卡/mol
H2
Mn+1 的反馈键为：18.6千卡
/mol
使键能大为降低卡，易发生反应。
反应历程：
1.37 A°，反应活性提高。
作用物在催化剂表面上的吸附方式
a:烯的双键 σ吸附
RaCH CHRb + 2
b:烯的 π吸附
RaCH CHRb +
sp2
sp3
Ra CH CH Rb
: 活性中心
RaCH CHRb sp2
sp3
c:烯的 π-烯丙吸附
RaCH CHCH2Rb +
H RaCH CH CHRb
R'
R'
其他氢化物，如：LiAlH4与之机理相 同
几何因素:cat金属晶格参数在2.4-4.08 A°时，催化 氢化活性较好。氢活化最好晶格参数3.5-4.08 。
不饱和A° 键最好晶格参数2.4-2.8 。
A°
H
H
CC
C C : 1.52 A > C C Ni = 105.4'
105.4' Ni
Ni Ni : 2.48 A 与 109° 8正' 四面体
O
OH
(1) 9-BBN / THF, 00C
CH3
(2) H2NCH2CH2OH
(95%) CH3
COOC2H5
COOC2H5
9-BBN：9-硼双环[3，3，1]壬烷，
α 可迅速还原 、β -不饱和醛、酮，而
不影响分子中其他易还原基因
反应机理：
R
C O + NaBH4
R'
(H-)
R CH OBH3Na R''OH R CH OH + NaBH3 OR''
二 还原成醛的反应 1 金属氢化物还原剂
Cl C CH2 Br O
KBH4 / CH3OH 250C, 5h
Cl CH CH2 Br OH
(86%)
(邻氯喘息定中间体)
OH
C CH KBH4 / EtOH
O
HO
OH C CH
(避孕药炔诺酮中间体)
O
OH
NaBH4 / EtOH
O
△ O
(酮的反应活性大于 α、 β-不饱和醛、酮)
非均相催化氢化的五个连续步骤
a:作用物分子向催化剂界面扩散;
b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);
c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;
d:产物分子在催化剂表面解析;
e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。
一般决速步骤主要为吸附和解吸两步： (1) 物理吸附和化学吸附:
物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集， 为物理作用力，无选择性多分子吸附。
CC
H BH2
δδ
CC H BH2
(饱和烃)
CC B
3
H
H3O
H2O2 / NaOH H2O
BC C HH
+ B(OH)3
C C OH （醇） H
注:
(1)
BH3
n-BuCH=CH2 a
n-BuCH2CH2BH2
n-BuCH=CH2 b
(n-BuCH2CH2)2BH
n-BuCH=CH2 c
(n-BuCH2CH2)3B
Ph (CH2)3 COOH
(90%)
(1)α-酮酸及其酯还原成-OH，β 、γ-酮酸
及其酯类还原成CH2
O CH3 C COOEt
Zn-Hg / HCl △
CH3 CH COOEt OH
O CH3 C CH2COOEt
Zn-Hg / HCl △
CH3CH2 CH2 COOEt
(2) 孤立双键不受影响，与 双键被还原
C共轭O
O Ph CH CH C CH3
Zn-Hg / HCl
PhCH2 CH2 CH2 CH3
Zn-Hg / HCl
Ph CH CH COOEt
Ph CH2 CH2COOEt
O H
Zn / HCl /Et2O 0-50C
H
(84%)
2 Wolff-（Kishner）-黄鸣龙还原
R CO
R'
H2NNH2
Ni
:
Ni C 1.82 A 键角接近，易形成
烯烃在Ni上的化学吸附模型。(两点吸附)
电性因素：
a：当d轨道中有8-9电子时活性最好(Pt、Rh、Ni)；
Ni： 3d8R4hs2： 4dP8t5：s1
5d9 6s1
Pd： 4d10 5s0 效4果d9仍5s很1 好
b：Fe： 3d6 4s空2d轨道较多，反应物与其易结合
2 H (a) CH2 CH2 + 2
CH2 CH2 (b)
CH2 CH2 + H
CH2 CH3 + 2 (c)
CH2 CH3 + H
CH3 CH3 + 2 (d)
Bond历程:
D2 + 2
2 D (a) CH2 CH2 +
CH2 CH2 (b)
CH2 CH2 + D
CH2 CH2 D (c)
CH2 CH2 + CH2 CH2 D
R C NNH2
R'
EtONa or KOH
R CH2 + N2
R'
注：(1) 黄鸣龙改进:加二聚醇乙二醇 (DEG)或三聚乙二醇(TEG)将生成的水带 出，使收率提高许多。

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