恶性疟原虫疫苗的研究进展
发表时间：2015-09-01T10:04:35.823Z 来源：《健康必读》2015年第7期供稿作者：孙红霞亓筱筱冯艺兰（通讯作者）[导读] 成都中医药大学疟疾（Ｍａｌａｒｉａ）是全球性严重危害人类健康的重要传染病之一，目前全球有９０多个国家和地区的２０多亿人居住在疟疾流行区。
孙红霞亓筱筱冯艺兰（通讯作者）（成都中医药大学四川成都６１００７２）
【中图分类号】Ｒ５３１．３【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０７－０６２７－０２【摘要】恶性疟原虫是死亡率很高的全球性寄生虫病。由于长期抗疟药的使用，目前恶性疟原虫对主要抗疟药物普遍产生抗药性。（现不少研究和临床观察发现青蒿素类药物的敏感性也逐步下降，提示恶性疟原虫对青蒿素及衍生物的抗药性正在形成。）疫苗的开发及使用成为重要的预防策略，恶性疟原虫疫苗主要有。本文将对恶性疟原虫病原学、流行病学、所致疾病、疫苗研发进展及疫苗使用情况进行综述。
【关键词】恶性疟原虫；疟疾；多期联合疫苗；佐剂
疟疾（Ｍａｌａｒｉａ）是全球性严重危害人类健康的重要传染病之一，目前全球有９０多个国家和地区的２０多亿人居住在疟疾流行区。虽然２０１０年世界卫生组织报告：疟疾发病案例由２００５年２．４４亿人次降到２００９年２．２５亿人次；死亡人数由２０００年９８．５万例降到２００９年的７８．１万例，其中非洲地区死亡人数虽然大幅下降，但是目前疟疾仍然是世界六大热带病和我国五大寄生虫病之一，是威胁人类健康的主要疾病，给疫区带来沉重的经济负担，阻碍社会的发展。目前，随着恶性疟原虫抗药株的不断出现已成为重大的公共卫生问题，给疟疾防治工作带来新的挑战，研制有效疫苗已成为预防疟原虫感染的最有效手段。１．病原学及所致疾病疟原虫的基本结构包括核、胞质和胞膜，环状体以后各期尚有消化分解血红蛋白后的最终产物—疟色素。血片经姬氏或瑞氏染液染色后，核呈紫红色，胞质为天蓝至深蓝色，疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色。四种人体疟原虫的基本结构相同，但发育各期的形态又各有不同，在滋养体期恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点（Ｍａｕｒｅｒ’ｓｄｏｔｓ）。
疟疾的一次典型发作（ｐａｒｏｘ ｙｓｍ）表现为寒战、高热和出汗退热三个连续阶段。疟疾数次发作后，易导致贫血和脾肿大，尤以恶性疟为甚。恶性疟原虫可发展为凶险型疟疾，临床表现复杂，常见的有脑型和超高热型，多表现为持续高烧、全身衰竭、意识障碍、呼吸窘迫、多发性惊厥、昏迷、肺水肿、异常出血、黄疸、肾功能衰竭、血红蛋白尿和恶性贫血等。凶险型疟疾来势凶猛，若不能及时治疗，死亡率很高。
在不同疟疾流行区，凶险型疟疾的高发人群和临床表现都很不同。在中度疟疾流行区，脑型疟疾和代谢性酸中毒是儿童常见的凶险型疟疾。在低度疟疾流行区，急性肾衰竭、黄疸和肺水肿是成年人常见的临床表现，贫血、低血糖症和惊厥在儿童中比较多见，而脑型疟疾和代谢性酸中毒在所有的年龄组都可有［１］。
临床诊断主要依据病史、临床症状和实验室检查。目前实验室检测疟原虫的方法主要有血涂片染色镜检法，血清学方法，恶性疟原虫乳酸脱氢酶（ＬＤＨ．Ｐ）电泳法，分子生物学方法．ＰＣＲ和胶体金免疫层法（ＧＩＣＡ）［２］等。现有的诊断方式很难将恶性疟原虫检测出，但是恶性疟起病急，凶险，病情进展快，很容易发展为凶险型疟疾。并且由于耐药性的出现，临床治疗面临困局，预防显得尤为重要。２．流行病学疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，有报道，疟疾在全球致死性寄生虫病中位居第一位［３］。在我国以间日疟原虫和恶性疟原虫为主。影响其流行的因素主要有温度、湿度、雨量、地性以及经济水平等。
近年来，面对疟原虫抗药性的不断出现，抗疟药物研究物大的进展，亦无新结构抗疟药问世。因此，疟疾疫苗的研究迫在眉睫。３．疟原虫的免疫应答人体在感染疟疾后诱导产生有效的免疫。此种免疫为种特异性，对异种疟原虫的攻击基本上无保护作用，此外，还有株和期的特异性，人体对疟原虫某一发育期产生的抗性对其他发育期不一定具有抵抗力。
有临床资料显示．ＩＬ．２７在恶性疟原虫感染的免疫应答过程中起着双向调节作用。与健康婴幼儿血浆相比．非重症疟疾婴幼儿血浆的ＩＬ．２７的水平较低．重症疟疾婴幼儿血浆ＩＬ．２７水平在三者中最低。由于疟疾感染中体液免疫与细胞免疫相互调节、相互平衡，多种因素对免疫过程均能产生影响，因此仍有许多问题有待进一步探讨。恶性疟原虫免疫机制研究的不断深入，为疫苗的研制和开发奠定了理论基础。４．恶性疟原虫疫苗的研制进展由于疟原虫与宿主免疫系统的相互作用机制复杂，而物种进化过程中原虫具备了完善的逃逸免疫清除的机制，加之疟原虫抗原具有种、株、期特异性而使抗原分子呈多态。研制由疟原虫多个时期抗原组成的多期联合疫苗是当今疟疾疫苗的发展趋势。
疫苗一直以来是控制传染病的利器，研发特异性高、保护性强的疟疾疫苗已成为有效治理疟疾的权宜之计，而其中的技术关键是能够寻找到免疫原性、反应原性都强且易于高通量表达的疟原虫蛋白。最近研究表明，ＰｆＥＭＰｌ是体液免疫的关键靶点，但由于编码ＰｆＥＭＰｌ的ｖａｒ基因家族相互排斥性表达机制存在，因此只有通过常年反复被恶性疟原虫感染，人体的免疫系统才能够识别足够多的ＰｆＥＭＰｌ，从而缓慢地获得针对恶性疟原虫的免疫保护。
研究证实，佐剂除可增强一些多肽疫苗以及亚单位疫苗的弱免疫原性，不同类型的佐剂还影响抗体亚型、抗体特异性及免疫保护性，不同佐剂所诱导的免疫应答类型也不一致，而特定的免疫应答类型对于某些疾病的保护是至关重要的。对于通过人工多表位串联构建的重组Ｍ．ＲＣＡｇ．１蛋白质疫苗，需要在机体内有效呈递所有的表位肽，呈递给Ｂ细胞的同时又有效地呈递给Ｔ细胞，从而产生高水平的特异性抗体和Ｔｈ细胞反应。因此，运用于恶性疟原虫疫苗的佐剂还在研究中，需进一步改善。５．存在的问题和展望疟原虫的生活史极为复杂，其先后在人和按蚊两个宿主的５个组织内发生１０次形态改变，而每个形态都会有其特异性抗原表达［加之疟原虫抗原具有高度变异性和完善的免疫逃逸系统，以及缺乏高效的佐剂、合适的疫苗递送系统和检测疫苗效力的动物模型，令疟疾疫苗的研制困难重重，以致目前全球尚无被批准使用的疟疾疫苗。但随着免疫学、佐剂以及医学分子生物学的飞速发展，恶性疟原虫疫苗的开发和研制定会很快应用到临床，有效的遏制疟原虫的传播。
参考文献［１］李雍龙．人体寄生虫．第８版．北京：人民卫生出版社，２０１３：５５．６２．［２］徐正才，陈芳建，祝进，陈水芳．快速胶体金免疫层析法在恶性疟原虫感染诊断中的应用［Ｊ］．中国预防学杂志．２０１３，１４（３）：２３３．２３４．［３］窦晓光，杨绍基，任红．麻疹［Ｍ］传染病学．第７版．北京：人民卫生出版社，２００８：６９．７４．
