恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)
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恶性肿瘤的靶向治疗不久前,我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。
该患者历经了放疗和多程化疗后,仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移,血三系降低,已经不能耐受放化疗。
在传统的观念中,患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。
医生建议患者进行靶向治疗,一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转,骨也不痛了,患者已如常人般生活―――这有点难以置信,但这是事实。
靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。
近几年来,肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人,用“一日千里”来形容也不过分,从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识,才能更好的服务于病人,为病人带来最好的治疗。
毫无疑问,靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。
所谓“靶向治疗”,通俗地讲,就是有针对性的瞄准一个靶位,这个靶位可能是某种癌细胞,或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。
有点类似于现代战争中的精确打击。
这样可以实现多年以来的一个梦想:针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,只攻击肿瘤细胞,对正常细胞影响非常小,使得疗效增加、副作用减少。
1997年11月美国国家食品药品监督管理局(FDA)批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。
到目前为止,出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物,如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼;治疗淋巴瘤的利妥昔单抗;治疗胃肠间质瘤的伊马替尼;治疗乳腺癌的曲妥珠单抗;治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗;治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等等。
分子靶向治疗带来的疗效之好,药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料,也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式,肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代,为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。
但我们也应看到,目前靶向治疗药物个体治疗差异很大,相当部分患者完全无效,还有很多未知的地方,其远期疗效也并不理想。
而且大部分药物由国外大医药公司控制,其每月少则万元,多达十万元的昂贵费用,不是普通老百姓所能承受。
靶向治疗恶性肿瘤诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径,将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。
针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。
这种新型治疗针对性强、不良反应小,从疾病的致病机制直接切入,使缓解率提高,患者生存几率延长。
化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段,它解决了不少病人的治疗问题,同时也带来了一些治疗的不良反应,在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案,准确性并不是特别强,会有一些患者接受没有必要的治疗。
靶向治疗恶性肿瘤所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点,抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞,而对正常组织影响较小。
这是目前最理想的治疗模式。
我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院均能对乳腺癌的一些靶点,比如ER/PR、HER2受体、TP/DPD酶等进行检测,并且根据检测结果进行针对性治疗。
这样的治疗比较个性化,效果通常令人满意。
而且由于新一代药物的不断出现,在有效治疗的同时,对病人的不良反应也得到巨大改善。
靶向治疗选择性用药靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药,最大的区别就是选择性更强,所以疗效更好,而毒性会更低。
分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式,但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效,所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效,而不是代替传统的化疗。
精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示,精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。
该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。
在该报告中,来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示,靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。
芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示,“此项实验表明,癌症患者即使其因为各种原因而不能以传统疗法进行治疗或传统治疗方法失败,其仍然有其它的治疗选择。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌,作为一种常见的恶性肿瘤,一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式,如手术、放疗和化疗,虽然在一定程度上可以控制疾病的进展,但其疗效往往有限,且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展,分子靶向治疗崭露头角,为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展,并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究,HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福(Trastuzumab)是针对HER2的单克隆抗体,已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明,特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率,为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂,如帕卢珠单抗(Pembrolizumab)和尼伯替尼(Nivolumab),通过抑制PD-1/PD-L1信号通路,激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果,改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗(Cetuximab)和埃克替尼(Erlotinib)可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验,显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)可以抑制肿瘤的血管生成,从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析,可以确定患者肿瘤的分子特征,从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性,降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中,单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
肺癌的分子标志物与靶向治疗肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其高发病率和死亡率对人类健康产生着严重的威胁。
传统的治疗方法如化疗和放疗虽然在一定程度上能够缓解患者的症状,但对肺癌的治愈率却并不理想。
随着分子生物学和遗传学的进展,研究人员逐渐揭示了肺癌发生发展的分子机制,并发现了一些与肺癌相关的分子标志物。
这些标志物不仅有助于肺癌的早期诊断,还为靶向治疗提供了新的思路。
在肺癌的发生发展过程中,许多基因和信号通路发生突变或异常表达,导致细胞失控增殖、转移和耐药等病理特征。
这些异常变化可以通过检测分子标志物来实现。
分子标志物是指与疾病发生发展相关的具体分子,在肺癌中,常见的分子标志物包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS等。
EGFR是肺癌中最为重要的分子标志物之一,它的过度活化与肺癌细胞的增殖和转移密切相关。
目前,针对EGFR的靶向治疗已经成为肺癌临床治疗的重要策略之一。
例如,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物奥妙曲星(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)通过抑制EGFR的活化来抑制肿瘤细胞的增殖。
但是,EGFR突变及抑制剂的耐药性依然是限制该治疗策略有效性的主要因素。
相比之下,ALK、ROS1基因的突变在肺癌中较为罕见,但其作为靶向治疗的第二候选标志物备受关注。
针对ALK突变的靶向治疗药物克唑替尼(Crizotinib)和阿雷替尼(Alectinib)以及针对ROS1突变的靶向治疗药物盖洛替尼(Entrectinib)等已经在治疗临床试验中显示出良好的疗效,并已经获得了肺癌患者的广泛应用。
此外,在肺癌的治疗过程中,KRAS基因的突变与肿瘤的侵袭和耐药性密切相关。
然而,KRAS基因突变的药物靶点一直以来都是一个困扰肺癌研究者和临床医生的难题。
虽然目前尚未找到有效的KRAS抑制剂,但研究者们通过寻找KRAS突变介导的下游靶向信号通路,如MEK和PI3K等,已取得某种程度上的治疗效果。
恶性肿瘤靶向治疗的分子基础恶性肿瘤是目前医学难以治愈的疾病之一,治愈率极低,给人们的健康带来了极大的威胁。
恶性肿瘤的治疗一直是医学领域的难题,传统的治疗方式包括手术、放疗、化疗等,但普遍有着治疗效果差、耐受性差、不可逆性损伤等问题。
而近年来,恶性肿瘤靶向治疗成为了一种新的治疗模式。
靶向治疗的核心是针对肿瘤细胞表面的具有特异性的分子目标,通过特异性作用使得实施治疗的药物定位到能够抑制恶性肿瘤生长繁殖的靶标上,从而达到治疗恶性肿瘤的效果。
因此,靶向治疗需要有特异性的分子靶标。
1. 分子靶标的种类根据参与肿瘤发生、发展进程的分子机制的不同,可分为细胞膜、内质网、核、胞浆、胞外经典Toll样受体(TLR),以及microRNA(miRNA)等分子靶标。
细胞膜性靶标如棕榈酰转移酶(PAT)等,内质网靶标如巨噬细胞突触蛋白(PSD)等,核靶标如DNA甲基化酶(DNMT)等,胞浆靶标如蛋白酶、酰化酶等,胞外经典Toll样受体(TLR)靶标如TLR3、TLR7等,以及microRNA(miRNA)靶标等,这些靶标的选择与治疗效果直接相关。
2. 分子靶向治疗的技术原理靶向治疗的核心在于寻找特异性靶标,可以通过生物信息学、表观基因组学、基因芯片等手段筛选和鉴定。
其中比较成熟的技术有基因芯片,其通过人群基因检测,获取肿瘤对于治疗药物的敏感度,在发病早期进行投药使得治愈率大大提高。
于此同时,针对靶标的药物,包括抗体、小分子药物、修饰核酸等,是靶向治疗的重要工具。
对于恶性肿瘤靶向治疗药物来说,不仅要具有高效能的杀灭肿瘤细胞的作用,还要尽量减少对正常细胞的损伤。
3. 分子靶向治疗的应用前景靶向药物是未来医药发展的趋势,具有广泛的应用前景。
尤其是对于难以治愈的恶性肿瘤来说,以往治疗方式往往只是控制肿瘤,而靶向治疗通过针对特异性的靶标,直接作用于肿瘤细胞,降低副作用、提高治疗效果的同时,还能明显提高治疗成功的概率。
同时,随着人类基因组计划的实施和精准医学的出现,靶向治疗技术将得到进一步拓展。
恶性肿瘤的靶向治疗精准攻击癌细胞恶性肿瘤是当今世界面临的重要健康问题之一。
传统的癌症治疗方法,如化疗和放疗,虽然在一定程度上能够挽救患者的生命,但对于身体健康的副作用往往是难以避免的。
然而,随着科学技术的发展,靶向治疗出现在医学领域,并成为攻克恶性肿瘤的一大利器。
本文将介绍恶性肿瘤的靶向治疗原理以及其在精准攻击癌细胞方面的应用。
一、靶向治疗的原理恶性肿瘤的靶向治疗是一种基于癌细胞特异性表面标志物或相关信号通路的治疗方法。
通过特定的药物或抗体,靶向治疗可精准识别并攻击癌细胞,从而降低对健康细胞的损伤。
靶向治疗的原理与癌细胞生长和转移的分子机制密切相关。
在肿瘤形成的过程中,癌细胞往往会以不同于正常细胞的方式分裂和扩散。
通过研究癌细胞的分子生物学特征,科学家们发现了一些与肿瘤发展相关的关键分子,如癌基因、信号通路和细胞因子等。
靶向治疗则是利用这些关键分子为攻击目标,进而达到抑制癌细胞生长的效果。
二、恶性肿瘤的靶向治疗方法1. 药物治疗靶向药物是目前恶性肿瘤靶向治疗的常用手段之一。
这类药物通常针对癌细胞表面的特定受体或信号通路,通过阻断或抑制这些受体或通路的功能,从而达到抑制癌细胞生长和转移的目的。
以乳腺癌为例,乳腺癌细胞表面过度表达的雌激素受体是其生长的重要驱动因素。
因此,针对雌激素受体的药物如“阿司匹林”,可以抑制癌细胞的生长,从而发挥治疗作用。
2. 免疫治疗免疫治疗是近年来发展迅速的一种恶性肿瘤靶向治疗方法。
它通过刺激或增强患者自身免疫系统对抗癌细胞的能力,从而达到抑制肿瘤生长和蔓延的目的。
目前,免疫治疗主要包括细胞免疫治疗和生物制剂免疫治疗两种方法。
细胞免疫治疗通过采集患者自身的免疫细胞,如T细胞、NK细胞等,进行体外扩增和激活,然后再输注给患者,以达到增强免疫应答的效果。
生物制剂免疫治疗则是通过注射激活免疫细胞的生物制剂,如干扰素或免疫检查点抑制剂,来促进免疫系统对肿瘤的攻击。
三、靶向治疗的应用靶向治疗在恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用,并且已经取得了一些显著的疗效。
恶性肿瘤的分子分型与治疗选择恶性肿瘤是指细胞异常增生、分化障碍和失控扩散的一类恶性疾病。
随着分子生物学的发展,越来越多的分子标志物被用于对恶性肿瘤进行分型,以便更好地指导治疗选择。
本文将以恶性肿瘤的分子分型和治疗选择为主题,探讨与之相关的重要内容。
一、恶性肿瘤的分子分型1. 基于染色体异常恶性肿瘤的发展与染色体结构的改变密切相关。
常见的基于染色体异常的分子分型方法包括荧光原位杂交(FISH)和比较基因组杂交(CGH)。
这些技术可以帮助鉴定肿瘤细胞中的染色体异常,如基因缺失、扩增和重排,从而帮助确定肿瘤的类型和临床预后。
2. 基于基因突变基因突变是恶性肿瘤发生发展的重要原因之一。
通过检测肿瘤组织中的常见突变基因,如TP53、EGFR和KRAS,可以对恶性肿瘤进行分型,并为个体化治疗提供参考。
例如,EGFR基因突变在肺癌治疗中具有重要意义,可以指导选择靶向治疗药物。
3. 基于表观遗传学改变表观遗传学改变指的是DNA甲基化和组蛋白修饰等非编码DNA序列的改变。
这些改变在肿瘤发生发展中起重要作用,并且可以通过检测DNA甲基化水平和组蛋白修饰模式来对恶性肿瘤进行分型。
例如,乳腺癌的分子分型可以基于基因组DNA的甲基化模式进行划分,从而指导相应的治疗策略。
二、恶性肿瘤的治疗选择1. 外科手术治疗外科手术是恶性肿瘤治疗的主要方式之一,可以通过切除肿瘤组织来达到治疗的目的。
治疗选择的关键在于对肿瘤的早期诊断和精确定位,以及对肿瘤的分期和分子分型的准确评估。
2. 放射治疗放射治疗在恶性肿瘤治疗中发挥着重要作用。
通过利用高能射线破坏肿瘤细胞的DNA结构,达到抑制肿瘤细胞生长和扩散的效果。
放射治疗的应用范围广泛,可以作为单独治疗手段,也可以与手术、化疗等其他治疗方式联合应用。
3. 靶向治疗靶向治疗是基于恶性肿瘤的分子特征,选择针对特定分子靶点的药物进行治疗。
例如,针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物曲妥珠单抗在临床上取得了显著的疗效。
分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用癌症是一种常见的疾病,世界卫生组织表示,每年全球新确诊癌症病例超过1400万,并伴随着超过800万的死亡。
癌症的治疗一直是许多医疗工作者所关注的重点,而分子靶向治疗则在近年来受到越来越多的关注。
分子靶向治疗利用特定的药物精准地瞄准癌细胞特有的生物学标志物,从而有效阻止癌细胞的生长、扩散和繁殖,且不会破坏健康细胞。
它已经被证实在许多癌症类型中有效,成为肿瘤治疗领域的一种重要手段。
一、分子靶向治疗的优势传统的化学疗法是一种有效的治疗手段,但是会产生一系列严重的副作用,包括恶心、呕吐、脱发、免疫抑制和更多。
与此相反,分子靶向治疗不会破坏健康细胞,仅瞄准特定的受体或分子,在选择性方面表现出更高的可控性。
此外,分子靶向药物来自生物技术的发展,打破了传统基于千年前的化学技术进行癌症治疗的固有模式,通过对药物和药物搭配的逐步改进,可以有效地提高疗效并减少副作用的出现。
这些有点令分子靶向治疗成为一种突破性的治疗方案。
二、分子靶向治疗的应用目前,有各种各样的分子靶向药物可供癌症患者使用。
例如,一些药物适用于特定的人类表皮生长因子受体(EGFR)在肺癌和头颈癌中的过度表达,比如埃罗替尼;吉非替尼可针对慢性髓细胞白血病和伯基特淋巴瘤的现代抗体药物;索拉非尼可用于肝癌、成人软组织肉瘤和甲状腺癌的治疗,等等。
这些靶向药物的应用为患者赢得了更久的生存时间。
在肺癌治疗中,有许多靶向药物被证明是非常有效的,如埃罗替尼和格菲尼等物质,主要是针对EGFR基因突变导致的肺腺癌患者而设计。
EGFR突变原本应是恶性肿瘤疾病每10个患者中存在2-3个的典型情况,但由于靶向治疗的出现,EGFR基因突变性肺癌的生存率得到了明显的提高。
此外,临床试验表明,针对HER2过度表达的乳腺癌患者的分子靶向治疗带来了良好的预后。
显然,靶向药物不仅在肺癌和乳腺癌治疗中表现出极高的应用前景,也在其他许多癌症类型中有着广泛的应用前景。
恶性肿瘤的分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的概念就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤特异性为靶点,达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。
阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。
肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有:细胞受体、信号传导和抗血管生成等。
一、单抗类药物:单克隆抗体是利用抗原抗体特异性结合一种治疗方法。
肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点1、曲妥珠单抗-贺赛汀:是一种针对人类表皮生长因子受体2HER-2单抗,HER-2受体过度表达的乳腺癌。
静脉给药输液反应和心脏毒性。
需要检测靶点。
一年治疗费用为30万。
2、利妥昔单抗-美罗华:是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。
低度恶性B细胞淋巴瘤,有效和稳定者维持治疗6个月。
过敏反应.CD20抗原膜外,需要检测靶点,每3周1次静滴,6~8次。
2.4万/次(6个月)。
3、贝伐单抗-阿瓦斯汀:为新型的抗血管内皮生长因子受体单克隆抗体,目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。
静脉给药。
不需要检测靶点。
胃肠穿孔/伤口愈合困难。
4、爱必妥(西妥昔单抗):是目前临床上最为先进的抗表皮生长因子受体单克隆抗体,结直肠癌和头颈部鳞癌。
2007年中国上市。
需要检测靶点。
过敏反应,呼吸困难,低血压二、小分子酪氨酸激酶抑制剂1 伊马替尼,格列卫:能抑制酪氨酸激酶信号转导的抑制剂,对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%,胃肠道恶性基质细胞瘤,对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。
口服需要检测靶点。
2 吉非替尼易瑞沙:表皮生长因子受体拮抗剂,铂类、泰素帝等化疗失败的非小细胞性肺癌,对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。
亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者疗效优势。
不需要检测靶点,口服。
间质性肺病,皮疹,腹泻3 埃罗替尼、厄罗替尼、特洛凯、特罗凯:表皮生长因子受体拮抗剂。
恶性肿瘤的分子靶向治疗【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。
分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。
近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视,本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。
关键词:【关键词】恶性肿瘤;分子靶向;治疗对无法手术切除的肿瘤,化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法,尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用,患者的生存获得一定益处,但大多数癌症患者的预后仍较差。
研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害,近年来分子靶向治疗研究取得重大进展[1],新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域,在肿瘤临床实践中取得了显著疗效,使肿瘤个体化治疗前进了一大步。
这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段,显著提高肿瘤治疗的疗效。
肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有:细胞受体、信号传导和抗血管生成等[2]。
本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。
1单抗类药物:单克隆抗体(monoclonal antibody, McAb)是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。
肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。
当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展,该治疗方法利用某种生物制剂,通过载体注入局部或全身给药进入人体后,在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用,可减少正常组织与细胞的毒副作用。
1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab,贺赛汀):是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。
1998年被美国FDA 批准上市,与泰素联用,可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。
单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。
无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。
Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用。
作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体,曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。
1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan):人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体,是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。
对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤,有研究报道,Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,有效和稳定者维持治疗6个月,6周时评价有效率47%,6个月后评价总有效率为73%,其中37%为CR。
无进展缓解期可达34个月,且患者极易耐受[5]。
利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。
有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,总有效率达95%,其中CR为55%。
PCR显示,此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6];另有研究表明,联合Rituximab和氟达拉滨,有效率可达93%,其中CR为80%,此方案同样可清除bcl-2阳性细胞。
1.3 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin):为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体,目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究,治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。
采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示[7]:有效率9.3%,稳定率16%,10mg/Kg的剂量,患者容易耐受,Kabbinavar F等[8]进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示:5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV,且患者容易耐受,Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。
1.4爱必妥IMC-C225 (cetuximab, Erbitux):是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体,IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示:单药有效率为11%,联合CPT-11有效率达22%,且患者容易耐受。
IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效;Rosenberg AH 等[9]采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者,有效率达44%,在CPT-11治疗失败的病例中,有效率仍可达22.5%。
IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案,Baselga J[10]等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者,有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。
2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂2.1 Glivec(STI571,imatinib,伊马替尼,格列卫):能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂,属小分子化合物。
在临床I期研究中,300mg~1000mg/日的剂量组,54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解,有效率达100%,98%达CR,其中53%是细胞遗传学缓解[11]。
随后的II期临床研究显示,在CML的细胞危象期也有59%的有效率,且毒副作用轻微。
对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%,其中CR55%。
另外,Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST) CD117(+)的疾病控制率达80%~90%[12]。
除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外,Glivec可能对由(5;12)染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。
对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。
2.2 Iressa (ZD1839,Gefitinib,易瑞沙):表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC),对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。
采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示:采用250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66),采用500mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )8% (6/76),对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势[13]。
采用ZD1839联合化疗,对化疗没有益处,因此,不提倡与化疗联用。
2.3 Erlotinib (Tarceva,OSI-774,特罗凯):表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,2002美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。
一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:有效率12.3%,稳定率38.6%[14];另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:有效率26%;OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效[15];多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行,有些已有了初步的结果:L. Forero等[16]联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者,在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗,1例非小细胞肺部患者接近CR,1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR,病情稳定超过4个月,OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。
3 多靶点小分子靶向药物3.1 Sorafenib(索拉非尼,多吉美):多靶点的抗肿瘤药物,具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
在一项大规模Ⅲ期临床试验中[17],905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。
中期分析时已有222例病人死亡,两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。
另外,两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。
索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001),且病人的生活质量显著改善。
中期分析时,安慰剂组的总生存期为14.7个月,而索拉非尼组尚未达到。
进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低,既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。
此外,临床研究初步结果表明[18],索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。
3.2 Sunitinib(Sutent,SU11248,舒尼替尼):一种口服的小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。
其抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实[19] [20],包括肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
美国FDA最近批准sunitinib上市,治疗GIST和晚期肾癌。
2005年ASCO会议发布了正在进行的两项独立的sunitinib治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。
第一项研究入组了63例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者,给予sunitinib口服,50 mg/d,连服4周停2周,按RECIST标准观察到的部分缓解率为40%(25/63例),另外21例(33%)稳定,17例(27%)进展。
中位疾病进展时间(TTP) 8.7个月,中位生存时间16个月。
在获得部分缓解的患者中,中位缓解时间12.5个月。
达到部分缓解的中位时间为2.3个月。
第二项研究入组标准类似,共纳入106例患者,可评价疗效的患者中41例(39%)有效,其中1例为完全缓解,25例(23%)稳定,33例(31%)进展。