肌松药临床应用的几个问题
镇江市第一人民医院麻醉科邵东华
肌松弛药松弛骨骼肌（简称肌松），是全麻中重要的辅助用药，用以在全麻诱导时便于作气管内插管和在术中保持良好肌松。
使用肌松药可避免深全麻对人体的不良影响，但肌松药没有镇静、麻醉和镇痛作用，肌松药不能在病人清醒时应用，更不能替代麻醉药和镇痛药。
使用肌松药必须注意气道管理，根据肌松程度作辅助呼吸或控制呼吸，保证病人有效和足够的每分钟通气量。
肌松药还适用于危重病人在机械通气时消除病人自主呼吸与机械通气之间的对抗，以及用以治疗痉挛性疾病等。
每一个肌松药均有其药理学上的特性，因此使用时要结合病情，根据手术需要、病人病理生理特点、伍用的麻醉药和治疗用药选用适当的肌松药和合理的用量。
一.影响肌松药作用的因素
许多生理和病理因素可以影响肌松药在体内的分布、消除及神经肌肉接头对肌松药的敏感性，从而影响肌松药起效、强度和时效。
此外有许多可以通过不同途径的药物相互作用增强或减弱肌松药作用。
（一）影晌肌松药的药代动力学
凡影响肌松药在体内分布和消除者均可影响肌松药作用。
如增加肌松药与蛋白的结合量，可增加其在体内分布容积，延缓由肾排泄。
增加细胞外液量可增加肌松药在体内分布容积。
肝或肾功能损害，使肌松药在体内消除延缓，作用时效延长。
非典型性假性胆碱酯酶影响琥珀胆碱和米库氯胺在体内分解，使其作用延长；肝疾病致体液在体内潴留可增加肌松药分布容积，以及球蛋白增加使与某些肌松药结合里增加，因此肌松药的初量可能较正常人大。
肾功能衰竭病人不宜应用经肾排泄的肌松药如戈拉碘按、阿库氯胺等，而对部分经肾排泄的肌松药如泮库溴铵等时效也延长，琥珀胆碱和阿曲库铵在体内消除可不依较肾功能，对肝肾功能不良的病人也可以安全使用。
（二）影晌肌松药的药效动力学
1 ．水、电解质和酸碱平衡血浆和细胞外液pH改变对肌松药作用影响十分复杂，较为肯定的是呼吸性酸中毒增加氯筒箭毒碱和泮库溴铵的肌松作用，且使其作用不易为新斯的明拮抗；代谢性碱中毒同样抑制新斯的明对上述两肌松药的拮抗，且延长和增强戈拉碘按作用；低钾血症和高钠血症可增强非去极化肌松药作用；低钙血症和高镁血症减少乙酰胆碱释放，增强非去极化肌松药作用；钙剂可用来拮抗肌松药与镁的协同作用。
2 . 低温低温对肌松药作用的影响与低温程度有关，低温影响肌肉、肝和肾血流量，影响肌松药代谢、排泄、酶活性和肌松药与蛋白结合，以及影响神经肌肉的敏感性。
低温下乙酰胆碱的合成、释放和代谢率均受影响，并能影响神经肌肉接头部位的敏感性。
3 ．年龄过去认为新生儿尤其是早产儿对去极化肌松药不敏感而对非去极化肌松药敏感。
但近年来研究表明，新生儿对氯筒箭毒碱虽较敏感，其产生肌松的血药浓度较低，但其体液量相对较大，分布容积增加，因此按体重计算其剂量与成人相似，而且其消除半衰期延长，因此追加次数应减少。
婴儿和成人比较，维库溴铵的作用延长。
老年人因体液量减少和肾排泄减慢，肌松药用量应减少，但对肝肾功能正常或应用不依拔肾功能消除的非去极化肌松药，其用量与成年人相似。
4 ．神经肌肉疾病重症肌无力病人对非去极化肌松药非常敏感，而对去极化肌松药相对不敏感，但后者易发生Ⅱ相阻滞。
此外这类病人术前常应用抗胆碱酯酶药治疗，以及病人在术
后可能对肌松药敏感性改变，因此用药应十分谨慎。
肌无力综合征病人对去极化肌松药和非去极化肌松药都十分敏感。
肌强直综合征病人对非去极化肌松药反应虽正常，但较正常人易发生术后呼吸抑制；而对去极化肌松药，可能引起全身肌肉痉孪性收缩而影响呼吸道通畅和通气。
家族性周期性麻痹病人的血钾可高、可低或正常，但其特点均是发作性肌无力或肌麻痹，对低钾型病人应避免过多补充碳水化合物和钠盐，预防低钾血症并应尽可能避免应用肌松药。
而对高钾血症病人，应避免使用晚琅胆碱，因该药可能产生肌强直。
5 ．假性胆碱酯酶异常该酶量和质的改变可影响唬泊胆碱的分解而影响其时效。
假性胆碱酯酶由肝合成，肝疾病、饥饿、妊娠末期及产褥期，此酶量减少或活性降低；有机磷、六甲溴铵、新斯的明、单胺氧化酶抑制剂和某些抗癌药可抑制该酶活性。
此外该酶质的改变是由于遗传上的缺陷引起，其对琥珀胆碱的分解能力下降，引起琥珀胆碱的作用时间明显延长。
（三）药物相互作用
1 ．吸人全麻药吸人全麻药作用达一定深度即能产生肌松，吸人全麻药氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚与非去极化肌松药合用时，非去极化肌松药的用量减少、时效延长且其间存在着量效关系。
吸人麻醉药增强非去极化肌松药作用的顺序是，最强为异氟醚、安氟醚和地氟醚，其次是氟烷，最弱为氧化亚氮。
吸人麻醉药增强长时效非去极化肌松药如氯筒箭毒碱、泮库溴铵和哌库溴铵等的作用，而麻醉性镇痛药与氧化亚氮复合麻醉对肌松药的增强作用较不明显。
氟烷可减少这些肌松药药量的1/3，安氟醚可减少肌松药药量的1/2—1/3。
而吸人麻醉药对中时效非去极化肌松药维库溴铵和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少肌松药药量的1 / 4 。
氟烷增强肌松药的时间依赖性不明显，而安氟醚增强氯筒箭毒碱及泮库溴铵等的时间依赖性明显。
吸人全麻药对去极化肌松药的相互作用较弱，异氟醚增强琥珀胆碱作用较氟烷强，安氟醚和异氟醚可促使琥珀胆碱较早演变为Ⅱ相阻滞。
2 ．局麻药和抗心律失常药局麻药能增强肌松药作用。
大剂量局麻药本身就可以阻滞神经肌肉传递阻滞作用，较小剂量的局麻药能增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用。
如普鲁卡因增强氯筒箭毒碱和琥珀胆碱作用，利多卡因、卡波卡因、丙氨卡因、布比卡因增强阿库溴铵作用。
3 ．抗生素许多抗生素能增强肌松药作用。
但其增强机制因药而异。
在氨基甙类抗生素中以新霉素和链霉素抑制神经肌肉传递功能最强，这类药中还有妥布霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素，均可增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用。
林可霉素和氯霉素增强非去极化肌松药，而不增强去极化肌松药，其作用同样有接头前和接头后双重作用，并可部分被钙和新斯的明拮抗。
由于抗生素增强肌松药的机制复杂，所以对抗生素增强肌松药作用所致的阻滞延长，最好还是在维持人工通气下让其自然恢复。
拮抗某些抗生素阻滞的治疗应用钙有的可能有作用，但也有可能削弱抗生素的抗菌效果。
青霉素和先锋霉素在临床剂量范围没有明显的增强肌松药作用。
4 ．抗惊厥药和精神病药凡作用于神经系统的药均有可能作用于其他神经组织，包括影响神经肌肉接头功能。
已证明苯妥英钠治疗的病人对泮库溴铵、氯二甲箭毒和维库溴铵等有拮抗，但对氯筒箭毒碱及阿曲库铵无拮抗。
锂离子可取代体内的钾离子和钠离子，产生低钾血症和增强非去极化阻滞。
对用锂治疗的躁狂抑郁症病人，泮库溴铵和琥珀胆碱的阻滞增强，但锂不增强氯筒箭毒碱和戈拉碘按的作用。
5 ．其他实验用大剂量降血压药六甲溴铵、樟磺咪吩有神经肌肉阻滞作用和可增强氯筒箭毒碱的作用，但在临床剂量范围其影响较小。
实验证明硝酸甘油可延长泮库溴铵和维库溴铵作用，但无临床重要性。
二．肌松药的不良反应
肌松药对自主神经系统的兴奋或抑制、组胺释放以及去极化肌松药引起的高钾血症，是肌松药引起心血管反应的常见原因。
此外组胺释放还可能引起支气管痉孪等类过敏反应。
去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起术后肌痛以及胃内压、眼内压和颅内压增高，还可能引起肌球蛋白尿和恶性高热等。
肌松药或多或少地兴奋或阻断神经肌肉接头以外的胆碱能受体，如自主神经节的烟碱样受体，以及在肠、膀胱、气管、心脏窦房结和瞳孔括约肌等的副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体，产生迷走阻滞作用。
琥珀胆碱可兴奋自主神经节，对其前已使用阿托品的病人可引起血压升高和心动过速，反之则引起血压下降和心动过缓；后者见于儿童，特别是在距首次静注琥珀胆碱5分钟后再追加给药时更易发生心动过缓，甚至引起心脏停搏，但在其前先静注阿托品、硫喷妥钠、神经节阻滞药及非去极化肌松药，对此有预防作用。
非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体。
在临床应用剂量范围，氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用。
戈拉碘铁、氯筒箭毒碱可降低去甲肾上腺素引起的心律紊乱，泮库溴铵与氟烷复合致心律紊乱增加，如果在其前应用了三环类抑制药可引起心动过速和房室分离。
快速静注相当量的肌松药均可引起组织浆细胞和嗜碱性细胞释放组胺，使血浆组胺浓度升高。
氯筒箭毒碱的组胺释放作用较强，临床应用时可引起血压下降和心动过速。
氯二甲箭毒和阿曲库铵的组胺释放作用较弱，阿曲库铵的组胺释放量仅为氯二甲箭毒和氯筒箭毒碱的1/2和1/3。
阿库氯铵、戈拉碘铵、琥珀胆碱、阿曲库铵、泮库溴铵、维库溴铵等在临床应用范围，它们的组胺释放量甚微，极少引起不良反应。
另外控制肌松药用量和缓慢静注可降低血浆组胺浓度和减少与组胺有关的循环系统不良反应。
使用组胺受体（H1 和H2受体）阻滞药，可防止肌松药的组胺释放，
三.残余肌松作用的拮抗
肌松药作用的自然消退是因肌松药在体内分布和消除致血浆中浓度不断降低，导致神经肌肉接头部的肌松药不断进入血循环，使神经肌肉接头处的浓度降低，因此在神经肌肉接头部的乙酰胆碱浓度逐渐占优势，乙酰胆碱占据乙酰胆碱受体数增加，此时肌松药作用开始自然消退，当乙酰胆碱结合的受体超过一定阈值（25％～30％受体数），神经肌肉兴奋传递恢复正常，低于这一水平肌张力仍有不同程度的抑制。
应用抗胆碱酯酶药逆转非去极化肌松药的作用。
此类药暂时抑制分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶，增加在神经肌肉接头部乙酰胆碱浓度，促使神经肌肉兴奋传递恢复正常。
抗胆碱酯酶药有新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明，其达到峰效时间分别为7～11min、1～2min 和15～20min。
依酚氯铵的起效最快，吡啶斯的明的起效最慢，因此后者不附合临床要求。
抗胆碱酯酶药的强度以新斯的明最强，新斯的明较依酚氯铵约强12倍。
但是新斯的明与依酚氯铵两药的量效曲线并不平衡，因此要比较两药的等效强度较困难。
新斯的明0.04mg/kg 与吡啶斯的明0.2mg/kg的拮抗强度几乎相等，抗胆碱酯酶药的时效近似。
新斯的明与吡啶斯的明像乙酰胆碱一样能与乙酰胆碱酯酶荷阴电的催化部位发生静电结合并能为此酶水解，而且能与该酶发生共价键结合。
依酚氯铵仅能在酶与乙酰胆碱的结合部与乙酰胆碱竞争，并在该部产生疏松的静电结合，依酚氯铵不能为乙酰胆碱酯酶水解，依酚氯铵由神经肌肉接头部弥散入血循环而消除。
抗胆碱酯酶药除抑制乙酰胆碱酯酶外，还有对神经肌肉接头前及接头后的作用，增强神经肌肉兴奋传递和肌纤维收缩。
抗胆碱酯酶药经肾消除量因药而异，新斯的明占50％，吡啶斯的明为75％，依酚氯铵为70％，肾衰时他们的清除率下降和清除半寿期延长。
抗胆碱酯酶药逆转非去极化肌松药的效果与拮抗药的用量、拮抗药时肌松药作用强度及其自然恢复是否已经开始等因素有关。
在肌松药开始自然恢复前应用拮抗药，不仅难以起
到逆转效果，相反可能延长肌张力恢复时间。
尚未恢复对单刺激或4个成串刺激反应，此时
不应使用拮抗药，肌张力充分恢复时间与使用拮抗药时的4个成串刺激的反应有关。
在4
个成串刺激分别出现1个肌颤搐，2~3个肌颤搐和4个成串刺激反应时应用拮抗药，则肌张
力充分恢复时间分别约为30min、10~12min和3~5min。
用抗单碱酯酶药拮抗的效果与其药
量有关，药量大效果好，但药量有封顶效应，新斯的明剂量超过0.7mg/kg、吡啶斯的明超
过0.28mg/kg及依酚氯铵超过1mg/kg,再加大剂量已不可能再有更好的拮抗效果，因为当全
部乙酰胆碱酯酶活性已被抑制时，再增加此酶的抑制药就有害而无益。
用抗胆碱酯酶药拮抗
中时效肌松药的效果好、恢复迅速。
用于拮抗长时效肌松药所需拮抗药药量较拮抗短时效和
中时效肌松药的拮抗药量大，且肌张力恢复慢。
婴儿和儿童用抗胆碱酯酶药拮抗非去极化肌松药的效果，的效果较成人好，拮抗药用量低，肌张力恢复迅速。
新斯的明拮抗长时效肌松药，肌张力恢复后再发生重箭毒化的机会较
拮抗中、短时效肌松药后的机会多，但一般只要抗胆碱酯酶的药效较肌松药的药效长就不致
在肌张力恢复后再发生重箭毒化。
不过酸碱和电解质失平衡、肾功能衰竭及年龄等均可以影
响抗胆碱酯酶药对非去极化肌松药的拮抗效果。
呼吸性酸中毒增强非去极化肌松药的作用，且影响抗胆碱酯酶药的作用，以及在围术期的一些用药可能与肌松药之间存在药物相互作
用，可以增强肌松药作用而发生重箭毒化。
抗胆碱酯酶药暂时可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的作用不仅在神经肌肉接头的烟碱样胆碱受体，同样可以作用于毒蕈碱胆碱受体，致唾液分泌增多，肠蠕动增加以及
心率减慢发生心动过缓，为防止这些不良反应抗胆碱酯酶药须与抗胆碱药合用。
常用阿托品
和格隆溴铵，这些抗胆碱药对抗。
抗胆碱酯酶药引起的毒蕈碱样作用，而不对抗烟碱样作用。
阿托品起效快1min起效，适合与依酚氯铵合用，阿托品7μg/kg与依酚氯铵0.5~1.0mg/kg
合用。
格隆溴铵2~3min起效，适合与新斯的明和吡啶斯的明合用，格隆溴铵7μg/kg与新
斯的明0.07mg/kg合用。
阿托品与依酚氯铵合用时阿托品的用量较与新斯的明合用时的量
小，阿托品可以透过血脑屏障，而格隆溴铵不能透过血脑屏障。
4个成串刺激反应与抗胆碱酯酶药及抗胆碱药的药量
深<2 新斯的明0.07 格隆溴铵7或阿托品15 中2~3 新斯的明0.04 格隆溴铵7或阿托品15 浅 4 依酚氯铵0.25~0.5 阿托品7 过去认为肌张力恢复至T4/T1>0.75时提示肌张力已充分恢复，但进一步临床监测结果证明T4/T1>0.9时咽肌的正常功能尚未恢复，以及对氧的调节功能仍受到损害。
另一类逆转肌松药作用的药是钾通道阻滞药如4氨基吡啶，作用在神经肌肉接头前，阻滞了钾离子由神经末稍流出，延长了神经的去极化作用增加释放乙酰胆碱的时间和释放
量。
但这类药没有特异性，可以作用所有神经末梢，因此可引起多种严重的不良反应，这限
制了其在临床使用。
最近又有一种新的肌松药拮抗剂Org25969，它能与肌松药以1:1的比例形成化学螯合，从而加速肌松药与乙酰胆碱烟碱样受体分离，从而拮抗肌松药的作用，由于作用不涉及
毒蕈碱样受体，不需要与抗胆碱药合用。
实验表明其拮抗作用可以有效地拮抗甾体类肌松药特别是拮抗罗库溴铵的作用，对非甾体类肌松药作用不好，对去极化肌松药作无效。
此拮抗药的另一特点是能拮抗深的肌松作用，在罗库溴铵肌松作用强的时候也有拮抗作用。
缩短肌张力恢复时间，且拮抗后无重箭毒化发生，此药已经在多种动物实验中证实，并已开始临床试验。
进一步评介尚待临床应用后验证。
