药物性肝损害PPT课件

2019/11/19
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DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义
指南明确了 DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义. 耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据； 适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药 生化学指标恢复正常； 易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适 应性缓解。准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。
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DILI 的临床分型和表现
基于发病机制可分为固有型 DILI 和特异质性 DILI。 固有型DILI：有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显 著，相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。 特异质性 DILI：具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著， 与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。
3.明确指出 DILI 的危险因素：
宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的 HLA 遗传多态性、非遗传因素如 年龄、性别、妊娠、基础疾病等）
药物因素
环境因素（酒精、吸烟等）。
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引起DILI的药物
欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI 的常见原因,其中,对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.
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实验室、影像和病理检查
血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改变为诊断 DILI 的主要指标；超声、 CT、MRI 等常规影像学检查和 ERCP 在 DILI 的诊断和鉴别诊断上有重 要价值。
近年来，陆续报道新的 DILI 生物标志物（Biomarker），包括与细胞凋 亡相关的 BM、与细胞坏死相关的 BM、线粒体特异性 BM、与免疫应答 相关的 BM、反映胆汁淤积的 BM、与药物代谢相关的 BM 等，然而，除 与药物相关的 BM 外，其他 BM 对 DILI 的诊断缺乏特异性，需进一步临 床研究证实。
药物性肝损伤诊治指南
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1Leabharlann Baidu
药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（traditional chinese medicine,TCM）、天然药（natural medicine,NM）、保健品（ health procducts,HP）、膳食补充剂（dietary supplements,DS）及其代
谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
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流行病学
1. 在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低.
2. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，其主要原因为 我国 DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确 DILI 在 人群中的确切发病率。
3、肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。
基于病程分为急性 DILI 和慢性 DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6 个月后，ALT ALP TBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和 组织学证据。
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基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管 损伤型，指南新引入「R 值」的概念，R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ ALP 实测值 /ALP ULN）。
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DILI 的病理分类
根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤 ；
根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型 ；
根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中、重度） 、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、 肝小静脉闭塞症（VOD）
国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物 (15%),激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂 (4.7%),镇静和神经精神药物(2.6%)等
国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以 及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某 些复方制剂等，但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损 伤。
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发病机制
发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两 大类.
指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性 增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损 伤进展或消退的内在决定性因素。
指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和 肝组织修复为特征。
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慢性根据其发展过程分为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性 肝纤维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之 间均有其对应关系。
总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的 所有范畴，无特异性。
修订的 DILI 的判断标准如下：1. 肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN 且 R ≥ 5 ；2. 胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3. 混合型：ALT ≥ 3 ULN， ALP ≥ 2 ULN，且 2<R<5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为「肝 脏生化学检查异常」。
当上述检查无法明确是否为 DILI 时，可行肝活检病理组织学检查。
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诊断和鉴别诊断
诊断要点：1、DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特 异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损 伤病因，对于建立DILI的诊断至关重要。
2、DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，需排除其他病因所致肝损伤，如 病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遗传代谢性原因引起的肝损伤和可能存 在的自身免疫性肝损伤等；