药物性肝损伤PPT课件

✓ 直接毒性反应
✓ 难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性
✓ 可预测、剂量依赖
✓ 发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大
✓ 发生于所有患者，临床表现相似 ✓ 在动物模型上常无法复制
✓ 在动物模型上可复制
✓ 典型代表：对乙酰氨基酚（APAP）
特异质型
发生机制
发病时间 过敏反应 （发热、皮疹等） 刺激实验
DILI分类——细胞损伤角度
➢ 临床分型：
大致判断方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN） ULN：正常上限值
✓ 肝细胞损伤型： R≥5 ✓ 胆汁淤积型： R≤2 ✓ 混合型： 2＜R＜5
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
.
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
代谢性（代谢特异质）
个体药物代谢酶遗传多态性，药物 代谢能力下降，药物或代谢产物蓄 积，肝毒性增加
多变（1周-1年）
过敏性（免疫特异质）
药物或代谢产物作为半抗原， 诱导免疫反应
1-5周
无
有
缓（数天-数周） .
迅速（1-2天） 9
Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.
➢ ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L
➢ 临床类型：？
ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
10
ACG Clinical Guideline 2014.
肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一
.
4
ACG Clinical Guideline 2014
Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167
“黑框警告”
➢ 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害， 尤其可能致死时
➢ 不需要有明确的因果关系
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5
DILI涉及药物-1
60% 以上
DILI分类——病程角度
➢ 急性：
✓ 病程＜6月
➢ 慢性：
✓ 病程≥6月 ✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病
的相关症状和体征（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血异常）未恢复 至发病前水平
➢ 演变：
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
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DILI
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ACG Clinical Guideline 2014
慢性DILI临床表现
✓ 慢性肝炎，伴或不伴肝硬化 ✓ 药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC ✓ 慢性肝内胆汁淤积 ✓ 肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征 ✓ 肝脏良性或恶性肿瘤
➢ Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30.
➢ Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with
nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4):
临床诊治指南
药物性肝损伤
Drug-Induced Liver Injury
四川大学华西医院感染性疾病中心
马元吉
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2014.10.22
主要参考资料
➢ ACG Clinical Guideline:
➢ AASLD Clinical Guideline：
➢ Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.
阿莫西林克拉维酸 异烟肼
复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类
大环类酯类 呋喃妥因
米诺环素 抗癫痫药
苯妥英钠
卡马西平
拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI涉及药物-2
免疫调节剂
硫唑嘌呤
草药和膳食补充剂
促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇
胺碘酮
吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶
1542-9.
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2
药物性肝损伤（ DILI ）
➢ 定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身 或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产 物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。
药物
治病 致病
➢ 本质：药物不良反应之一
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有关DILI源自文库一些数字
➢ 涉及药物：1000余种 ➢ 年发病率：19/10万 ➢ 占药物不良反应比例：10%-15% ➢ 急性肝炎病因：10%以上 ➢ 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上） ➢ 不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见
➢ Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
质子泵抑制剂
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI涉及药物-我国情况
我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：
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中华消化杂志.2007.(07):439-442.
DILI分类——发病机制角度
➢ 固有型（intrinsic）： ➢ 特异质型（idiosyncratic）：