第七章成药性 类药性质

苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
电子等排置换原子、基团或片段
NH2 HO
N H
5-HT, hit
NH2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH3
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同， 普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。
在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括：
1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原 则就是其中的一部分
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
3). 提高化合物的代谢稳定性
细胞色素P450试验: 是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂 或抑制剂;
3). 物理化学性质
相对分子质量＜500; 水溶解性＞10μg·mL-1； 脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个 可旋转的柔性键2~15个 氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个
偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物 化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获 得专利以保障研发药物的知识产权。
1).药效学--活性
活性强度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体) 范围
存在剂量(浓度)和活性的相关性
2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求
口服生物利用度(F)＞ 10％ 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min 与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1 分布容积Vd ＞ 0.5L·kg-1 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
药物的分子设计策略(3)：先导化 合物的质量与优化
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
生物学: 活性评价模型和评价方法 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate) 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验
研究阶段
I期临床
II期临床
III期临床
上市
开发阶段
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成 败至关重要;
候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准 则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头化合物到先导物
苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库) 基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物 结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过
膜和代谢等 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的
基团。 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
免错误的导向。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
苗头物均值
分子量 174.1
氢键给体 1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8来自百度文库
先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5
增量 207.7 0
2.7 15.7
增量大
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。
至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t
肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往 往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。
3.先导物的优化
优化目的 将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药
物的过程 通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优
化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中 优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确
2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性
3）ADME
4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度
5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化