抗生素分类及特点
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抗生素应用原则与方法
经验性选药应先作痰涂片检查,可大致确定感染的病原体是G+ 球菌或G -杆菌,这样可以使抗生素的选择相对具有针对性。
在社会获得性感染中,病原体以肺炎球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、厌氧菌和病毒、支原体、衣原体为主,常选用红霉素类、四环素类、青霉素G、氨苄青霉素、复方新诺明、林可霉素类及第一代头孢菌素类。
医院内感染、老年人、有慢性阻塞性肺疾患、免疫抑制患者感染中,以Gˉ杆菌为主(如肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、不动杆菌)和G+球菌中的金黄色葡萄球菌及厌氧菌为主,尚有真菌、结核和非结核类分支杆菌及少见的巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫等。
常用耐酸青霉素类、广谱青霉素类、第一至三代头孢菌素类、亚胺培南、氨曲南、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素及抗厌氧菌药和抗真菌药。
在经验性治疗的同时,应积极开展病原学检查。
抗菌治疗三天后,若肺炎的临床表现好转,提示选择方案正确,继续按原方案用药。
如若临床表现无改善或病情恶化,应调换抗感染药物。
根据药敏试验结果选用敏感度高,抗菌谱窄、价廉、低毒副反应的药物。
如果无药敏结果作指导,应选用能控制常见G-杆菌、绿脓杆菌和G+球菌的药物。
对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者,还应加用抗厌氧菌药物。
尽量选用毒副作用少的β-内酰胺类,剂量要足,给药方法要正确。
联合用药与合理配伍
一般细菌感染用一种抗生素能够控制,无需联合用药,但对病原菌不明的严重感染或患者有基础疾病并发心肺功能不全,免疫功能低下,或混合感染,应采取联合用药,可起到协同作用,增强疗效,减少细菌耐药性的产生。
联合用药的合理配伍应是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂,如β-内酰胺类加氨基糖苷类,可起协同作用;静止期杀菌剂加速效抑菌剂,如氨基糖甙类加大环内酯类,有累加协同作用;青霉素类加头孢菌素类,可连续抑制细菌细胞壁的合成,产生协同作用。
速效抑菌剂与繁殖期杀菌剂不宜联合应用,如大环内酯类与β-内酰胺类,因为速效抑菌剂可迅速抑制细菌蛋白质合成而使其不能进入繁殖期,从而导致繁殖期杀菌剂活性减弱,产生拮抗作用。
泰能与哌拉西林合用治疗绿脓杆菌感染可出现拮抗作用,因泰能诱导细菌产生β-内酰胺酶,使耐酶力低的青霉素灭活。
抗生素的后效应与给药间隔时间
抗生素的后效应(PAE)指高浓度药物与细菌接触后,随着体内代谢,药物浓度逐渐降低,当浓度低于MIC时抗菌药物仍可持续抑制细菌生长,这种现象称为PAE。
各种抗菌药物对G+球菌都有不同程度的PAE。
但对G-杆菌,只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有满意的PAE;碳青酶烯类及第四代头孢菌素对G-杆菌有中等程度的PAE,而青霉素及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有PAE。
抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性,原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用,适当延长给药间隔时间,以提高血药峰浓度。
而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC时间,与血药浓度关系不大,故其给药原则应缩短间隔时间,使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。
时间依赖性抗菌药物(杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短),代表药物有青霉素类,第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等,投药方法应缩短给药间隔,最好每6~8h1次,尽量延长血药浓度超过MIC的时间。
浓度依赖性抗生素(杀菌作用有浓度依赖性,有较好的PAE),代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类,投药方法应提高血药浓度,适当延长投药间隔时间。
介于浓度、时间依赖之间的药物(杀菌作用非浓度依赖有一定的PAE),代表药物有碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等,投药方法介于上二者之间。
除药敏学以外,投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。
氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性,但其毒性却与血药浓度不直接相关,无论其半衰期长短。
对肾功能正常者,将每日剂量1次应用与分成2-3次应用相比,其疗效不变或更好,而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者,氨基糖苷类应首次给予 1 天的半量,以保持体液中的血药浓度,继则肌酐清除率计算每日用量,分2次给药。
同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物,因其毒性与血药浓度相关,除半衰期很长的药物外,一般不采取每日应用1次,多数以每12h给药1次
抗生素的分类及特点
临床常用的抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。
β-内酰胺类
此类属于繁殖期杀菌剂。
其特点是:血药浓度高、抗菌谱广和毒性低。
包括青霉素类、头孢菌素类、新型β-内酰胺类及β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂。
青霉素类
青霉素G:临床上主要用于肺炎球菌、溶血性链球菌及厌氧菌感染,金黄色葡萄球菌和流感杆菌多数对其耐药。
普鲁卡因青霉素G 半衰期较青霉素长。
青霉素V钾片耐酸,可口服,使用方便。
双氯青霉素:对产酸耐青霉素G 的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强,对其它G+ 球菌较青霉素G 差,对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)无效。
阿莫西林:抗菌谱与氨苄青霉素相似,肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌和流感杆菌对本药敏感,抗菌作用优于氨苄青霉素,但对假单胞菌无效。
广谱抗假单胞菌类:对G+ 球菌的抗菌作用与青霉素G 相似,对G- 杆菌(如大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等)及假单胞菌有很强的抗菌作用,尤其哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌活性更强。
抗G- 杆菌类:只用于抗G- 杆菌,对G+ 球菌及假单胞菌无效。
头孢菌素类
此类属广谱抗菌药物,分四代。
第一、二代对绿脓杆菌无效,第三代中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效,该类药物对支原体和军团菌无效。
第一代头孢菌素:包括头孢噻吩\氨苄\唑林\拉定。
对产酸金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等G+ 球菌抗菌活性较第二、三代为强,对G- 杆菌的作用远不如第二、三代,仅对少数肠道杆菌有作用。
对β-内酰胺酶稳定性差,对肾有一定毒性。
对绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌等无效。
其中头孢唑林\拉定较常用。
第二代头孢菌素:包括头孢呋辛\克罗\孟多\替安\美唑\西丁等。
对G+ 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌抗菌活性与第一代相似或略弱,对G- 杆菌较第一代强,但不如第三代。
对流感杆菌有很强的抗菌活性,尤其是头孢呋辛\孟多,对绿脓杆菌、沙雷菌、阴沟杆菌、不动杆菌无效。
除头孢孟多外,对β- 内酰胺酶稳定。
第三代头孢菌素:包括头孢他定\三嗪\噻肟\哌酮\地嗪\甲肟\克肟等。
对产酸金黄色葡萄球菌有一定活性,但较第一、二代为弱,对G- 杆菌包括沙雷菌、绿脓杆菌有强大的抗菌活性,其中头孢他定抗菌谱更广,抗绿脓杆菌作用最强,其次为头孢哌酮。
头孢地嗪对绿脓杆菌、不动杆菌、类肠球菌无效。
除头孢哌酮外,对β-内酰胺酶稳定,肾毒性少见。
第四代头孢菌素:包括头孢匹罗\吡肟\唑喃等。
抗菌作用快,抗菌活力较第三代强,对G+ 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌有相当活性。
对G-杆菌包括绿脓杆菌与第三代相似。
对耐药菌株的活性超过第三代。
头孢匹罗对包括绿脓杆菌、沙雷菌、阴沟杆菌在内的Gˉ杆菌的作用优于头孢他定。
头孢吡肟对G+ 球菌的作用明显增强,除黄杆菌及厌氧菌外,对本品均敏感。
对β-内酰胺酶更稳定。
新型β- 内酰胺类
包括碳青霉烯类(亚胺培南、帕尼培南、美洛培南)和单环β- 内酰胺类(氨曲南、卡芦莫南)。
泰能(亚胺培南/西司他定):抗菌谱极广,对G- 杆菌、G+ 球菌及厌氧菌,包括对其他抗生素耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、脆弱拟杆菌均有极强的抗菌活力,对多数耐药菌的活性超过第三代头孢菌素。
对各种β-内酰胺酶高度稳定。
氨曲南:对多数G-杆菌包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有良好的抗菌作用,但对G+ 球菌及厌氧菌无效,对β- 内酰胺酶稳定。
β- 内酰胺酶抑制剂
β- 内酰胺酶抑制剂能够与细菌产生的β- 内酰胺酶行自杀性结合,从而保护β- 内酰胺不被β- 内酰胺酶所水解,继续发挥抗菌作用。
临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦,它们与β- 内酰胺类组成复合制剂,对耐药菌株可增强杀菌效果,并可使抗菌谱扩大。
常用的品种有安灭菌(阿莫西林加克拉维酸)、特美汀(替卡西林加克拉维酸)、优立新(氨苄青霉素加舒巴坦)、舒普深(头孢哌酮加舒巴坦)和他唑西林(哌拉西林加他唑巴坦)。
氨基糖苷类
此类属静止期杀菌剂。
常用的有阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、西索米星及链霉素。
主要抗G- 杆菌,包括绿脓杆菌、肠杆菌科细菌、沙雷菌、不动杆菌等。
阿米卡星作用最强。
抗G+ 球菌也有一定活性,但不如第一、二代头孢菌素。
对葡萄球菌的抗菌活性以奈替米星作用最强,对结核杆菌以链霉素最好。
对厌氧菌无效。
此类药物对听神经和肾有毒性作用,使用受到一定的限制。
大环内酯类
属窄谱速效抑菌剂,抗菌谱与青霉素G 相似,主要为需氧的G+ 球菌、G- 杆菌及厌氧球菌。
军团菌、支原体、衣原体及部分流感杆菌对此类药物敏感。
对绿脓杆菌、大多数肠杆菌
科细菌无效。
新大环内酯类包括罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素,与红霉素相比,抗菌谱没有明显扩大,但药物代谢动力学改善和副作用减少是其明显进步。
阿奇霉素对G+ 球菌作用比红霉素差,对G- 杆菌比红霉素强,尤其对社会获得性肺炎(CAP)的常见致病菌、流感杆菌、支原体、衣原体和军团菌均有很好的抗菌活性,可作为CAP 治疗的第一选择。
四环素类
属广谱抗生素。
因常见致病菌多已耐药,现在仅用于支原体、衣原体、立克次体及军团菌感染,多西环素和米诺环素抗菌谱同四环素,但抗菌作用比四环素强5 倍,米诺环素作用更强,对多数MRSA 有效。
林可霉素类
包括林可霉素、氯林可霉素,抗菌谱较窄,抗菌作用与红霉素相似,氯林可霉素抗菌活性较林可霉素强4-8倍,主要用于金黄色葡萄球菌和厌氧菌感染。
多肽类
包括多粘菌素B 、多粘菌素 E 、万古霉素、去甲万古霉素及壁霉素。
多粘菌素 B 和E ,肾毒性大,疗效差,只用于严重耐药的G- 杆菌感染。
万古霉素和去甲万古霉素属于繁殖期杀菌剂,对包括多重耐药的金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等G+ 球菌有高度抗菌活性,对G- 杆菌多数耐药。
壁霉素抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相似,但对表皮葡萄球菌稍差,对肠球菌和难辩梭菌强于万古霉素。
喹诺酮类
包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、依洛沙星、洛美沙星、司帕沙星、格雷沙星、芦氟沙星、克林沙星、巴罗沙星、曲伐沙星等。
抗菌谱与第三代头孢菌素相似而较广,对G- 杆菌抗菌活性较G+ 球菌强,与环丙沙星、氧氟沙星相比,新喹诺酮类在保持原有对G- 杆菌良好抗菌活性的同时,对G+ 球菌抗菌活性增强,以克林沙星、曲伐沙星最强。
对G+ 厌氧菌抗菌活性也有所增强,其中曲伐沙星较甲硝唑高10倍以上,被认为是目前喹诺酮类对G+厌氧菌抗菌活性最强者。
对其他呼吸科常见病原体的抗菌活性也有不同程度的提高,如司帕沙星对结核杆菌抗菌活性较环丙沙星强4-8 倍,对其他分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体及MRSA均具有相当活性。
临床上多用于院内感染,尤其对其他抗生素耐药的G- 杆菌及MRSA 感染等。
近年来,细菌耐药率日益增加,尤其以肠杆菌、MRSA 和绿脓杆菌最为显著。
本类药物可使细菌在各品种间产生交叉耐药,并对其它抗生素,如β-内酰胺类药物产生耐药。
故选用时应注意选择适应证。
喹诺酮类药物新的分类法是将原来的第一、二代合称第一代,代表药物有萘啶酸、吡哌酸,抗菌谱为G- 杆菌,用于尿路和肠道感染;将比较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代,代表药物有氧氟沙星、环丙沙星,抗菌谱为G- 杆菌为主,用于各系统感染。
第三代是在第二代的基础上增加了抗G+ 球菌的活性,代表药物有司帕沙星、帕苏沙星,抗菌谱包括Gˉ杆菌和G+ 球菌,用于各系统感染;第四代是在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性,代表药物有曲伐沙星、莫西沙星,抗菌谱包括G- 杆菌、G+ 球菌和厌氧菌,用于各系统感染。
第三、四代与第二代相比,主要是增加了对G+ 球菌、厌氧菌、支原体、结核杆菌、军团菌的抗菌活性,可作为CAP的第一线治疗用药。
磺胺类
常用的有复方新诺明,多用于轻、中度细菌感染和衣原体感染,是卡氏肺孢子虫病的首选药物。
抗结核药
常用的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等。
异烟肼是抗结核首选药物,是一个细胞内外结核菌的全效杀菌剂,对繁殖期细菌效果较好,对静止期细菌效果差。
利福平对结核菌有很强的抗菌活性,作用在繁殖期和静止期细胞内和细胞外,为全效杀菌剂。
吡嗪酰胺为细胞内及酸性环境中的强效杀菌剂,乙胺丁醇对繁殖期细菌有抑菌作用。
异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是组成初始短程化疗方案的最主要药物,乙胺丁醇(或链霉素)可参与短程化疗方案的组成。
以上药物联合应用,可增加疗效,延缓耐药性产生。
抗真菌药
包括两性霉素B 、氟康唑、伊曲康唑及5-氟胞嘧啶等。
两性霉素B 是最强的广谱抗真菌药,尽管其毒副作用大,但仍是深部真菌感染的首选药物之一,对新型隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌、念珠菌及曲霉菌等有较强的抗菌活性。
氟康唑是广谱抗真菌药,对大部分念珠菌属、隐球菌屈和孢子菌属等有高效,但对曲霉菌无效。
伊曲康唑口服吸收好,抗菌谱广,对曲霉菌也有明显活性,毒副作用小。
5-氟胞嘧啶抗菌谱窄,对新型隐球菌、白色念珠菌有较强抗菌活性,对某些曲霉菌也有一定作用,与两性霉素B 或氟康唑合用,可以提高疗效,防止耐药性产生。