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壳聚糖智能水凝胶
作者：吴雪辰罗育阳
摘要：壳聚糖智能水凝胶作为一种天然高分子材料，由于其来源于自然而具有的生物可降解性、无毒、来源广泛等优良的性能，近些年已经成为研究的热点。
而智能水凝胶本身对温度、PH、电磁性能等外界刺激能做出迅速的反应同时也收到广泛关注。
结合两者的优点合成的壳聚糖智能水凝胶更是具有了更加突出的优势。
下面从定义、制备以及应用等方面简单的对壳聚糖智能水凝胶最近几年的发展进行浅析。
关键词：壳聚糖，智能水凝胶，壳聚糖智能水凝胶，药物缓释。
1．定义
甲壳素是由N-乙酰-2-氨基-D-葡萄糖以β-1,4糖苷键形式联接而成的多糖，是一种天然高分子化合物。
壳聚糖是其乙酰化产物。
壳聚糖与甲壳素结构的差别在于C2位的取代基不同，壳聚糖是氨基（—NH2），而甲壳素是乙酰氨基（—NHCOCH3）。
Fig.1是甲壳素与壳聚糖的化学结构式。
[1]
脱乙酰基
Fig.1
水凝胶或称含水凝胶为亲水性但不溶于水的聚合物, 它们在水中可溶胀至一平衡体积仍能保持其形状。
[2]智能水凝胶一般是有机高分子水凝胶材料，其上的功能基团使水凝胶的吸水量对周围环境敏感如温度、pH、电、光或离子强度等，所以称作“智能”。
[3]壳聚糖分子由于主链或侧链上带有大量的亲水基团和有适当的交联网络结构，所以可形成智能水凝胶。
[4]
2．制备
（1）壳聚糖
壳聚糖可通过天然的甲壳素支链水解直接制得。
（2）智能水凝胶
智能水凝胶的制备方法比较复杂，可通过以下方法制得：
Ⅰ.水溶性高分子的交联法[5]
Ⅱ.接枝共聚法
（3）壳聚糖智能水凝胶的制备
翟延飞[6]研究认为壳聚糖主链上含有大量的亲水集团，尤其是2位上的氨基常作为交联点，能与甲醛、戊二醛等双官能团交联剂反应，使线性壳聚糖链间由碳氧双键交联成水凝胶。
常用的交联剂有：戊二醛，甲醛，亚甲基二丙烯酰胺，京尼平等，这种方法是化学交联法。
化学交联法制备的凝胶具有以下特点：交联均匀；通过不同的交联剂可以制备不同性质的水凝胶；制备薄膜纤维等形状；适合多糖类、蛋白质等生物天然高分子等。
并且化学交联法制得的凝胶能在溶液中保持形成高层次结构和取向不变的交联结构，因而制得结构规整的凝胶。
接枝共聚法制备壳聚糖智能水凝胶（参照水凝胶的制备法：接枝共聚法）
聚丙烯酰胺(PAAm)及其衍生物是一类典型的温敏性水凝胶，被广泛用于药物的控制释放、酶反应控制、生物降解材料等领域。
将PAAm的这些优点与壳聚糖的pH敏感性和离子强度敏感性结合起来，通过共聚法制备一种聚合物，使该聚合物具备PAAm和CS的共性，从而得到具有使用价值的材料。
具体备方法：俞玫[7]对壳聚糖接枝聚丙烯酰胺梳型水凝胶的制备进行了研究
本制备在机械搅拌及氮气环境下进行。
将l g壳聚糖粉末溶于60 mL l％醋酸溶液中，通氮气3 0 m i n，水浴升温至6 0℃，加入0.2 g过硫酸钾( KPS )引发剂，6 0℃搅拌10 min，快速加入一定比例的单体A A m ( 溶于 3 0 m L 水中并预先用氮除氧) ，6 0℃反应1 h 。
将产品冷至室温，用l mol／L NaOH调pH至8。
加500 m L无水乙醇脱水1 h，过滤，将产品在
5 0 0 mL无水乙醇中浸泡过夜，充分除去凝胶中的水分。
过滤，用5 0 mL无水乙醇洗
涤两次。
所得凝胶在60℃下烘干。
M B A交联壳聚糖接枝聚丙烯酰胺半互穿网络水凝胶的制备本制备在机械搅拌及氮气环境下进行。
将lg壳聚糖粉末溶于60 mL l％醋酸溶液中，通N氮气30 min，水浴升温至60℃，加0.2 g KPS引发剂，6 0℃搅拌10min，快速加入8 g单体A A m ( 溶于30 mL水中并预先用氮除氧)和0.5 g交联剂M B A (溶于20 m L水中并预先用氮除氧) ，6 0 ℃反应1 h 。
将产品冷至室温，用1 mol／L NaOH调pH至8。
加入500 m L无水乙醇脱水1 h，过滤，将产品在500 mL无水乙醇中浸泡过夜，充分除去凝胶中的水分。
过滤，用50 mL无水乙醇洗涤两次。
所得凝胶在60℃下烘干。
(交联度为6.25％) 。
3性质
壳聚糖智能水凝胶对外界刺激具有可逆响应性，能够对外界刺激如温度、PH值、离子强度、电场、磁场、光和压力等的微小变化，并可由此可将壳聚糖智能水凝胶分为对PH敏感性、温度敏感性、温度/PH双重敏感性、压力敏感性、光敏性、电场敏感性、生物分子敏感性、立即敏感性、和溶剂敏感性等等。
[8]
3.1PH敏感性壳聚糖智能水凝胶
X. Qu等[9]以乙烯酸(GA)作为接枝单体或与D,L-乳酸共同接枝在壳聚糖上，合成相对于D,L-乳酸单独接枝时在水溶液中更易形成含水的对PH 敏感性的壳聚糖智能水凝胶。
研究表明，接枝乳酸后，一旦至于酸性缓冲溶液时，壳聚糖剩余的氨基基团将发生离子化，使相邻的例子之间由于静电斥力使得该水凝胶发生分子链扩张进而使得吸水量提高。
不同接枝单体在不同PH缓冲溶液的情况如下图
3.2温度敏感性壳聚糖智能水凝胶
Xujie Liu[10]等研究了一种新型的温度敏感性的壳聚糖智能水凝胶，该水凝胶基于硫醇化的壳聚糖、羟磷灰石、β-磷酸甘油。
该改性过的材料具有在人体温度37摄氏度时转变为水凝胶的特征。
3.3热和PH双重敏感性壳聚糖智能水凝胶
Jie Wu[11]等通过壳聚糖和缩水甘油基三甲基氯化铵（GTMAC）进行反应制得季铵化壳聚糖（HTCC），进而与甘油组成HTCC/甘油组成的新型水凝胶系统，展现出了热和PH双重敏感性，该水凝胶在稳定低于或等于室温的情况下可以轻易纳入药物颗粒同时在人体温度37摄氏度下转变为同名的水凝胶。
同时该新型水凝胶还展现出良好的PH敏感特性，包覆的药物在该水凝胶处于酸性条件下释放迅速而在碱性条件下释放缓慢。
这意味着水凝胶使药物在低PH值器官得到保护而在较高PH浓度条件下器官如肠中释放。
4．应用
4.1用作药物缓释载体
药物缓释系统(drug delivery system, DDS) 是将药物与具有良好生物相容性的材料以物理或者化学方式结合，使其在人体内以扩散、渗透等方式在局部均匀持续释放，它能控制药物释放速率和周期，并能使药物达到人体特定的靶部位。
[12]
Jing Han[13]等在光引发聚合的条件下将甲基丙烯酸化壳聚糖/N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）的混合得到了双重敏感性水凝胶作为载体，用作药物递送。
此举的目的是利用壳聚糖智能水凝胶本身对外界PH的变化而膨胀的特性并N-异丙基丙烯酰胺对温度敏感的特性，来实现运载药物的目的。
该实验还探究了水凝胶组成对药物释放速率的影响。
Ishihara[14]等通过将叠氮苯甲酸和乳糖酸与壳聚糖分子中的氨基缩合反应后用紫外光照射制成水凝胶。
并在该水凝胶加载了纤维原细胞生长因子( EGF- 2) 及抗肿瘤试剂( pa cl i t axe l ) ，结果表明，EGF-1，EGF-2和肝磷脂随着壳聚糖智能水凝胶的生物降解得以控制性释放。
Lin Zhang[15]等通过将良好细胞相容性羧甲基壳聚糖（CMCS），聚（N-异丙基丙烯酰胺）酰胺（PNIPAm ）和甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）合成了的CMCS - PNIPAm分子-GMA 水溶液的光致交联水凝胶，并将抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）和抗炎药双氯芬酸钠（DCS）封装这些药物，药物分子的释放是由水凝胶的PNIPAm分子接枝率，pH值和释放介质的温度控。
实验数据表明抗癌药物5-Fu和抗炎药DCS在37摄氏度的的释放速度快于25摄氏度的释放速率，而37摄氏度下PH为2.1溶液中24小时的DCS释放比例是27%而在37摄氏度下PH为7.4同种溶液中的DCS释放比率为89%。
（如下图）
Yajing Wang[16]等研究了基于壳聚糖（CTS）和N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）双重敏感纳米凝胶（同时对热和PH敏感）及其内药物（10 - 羟基喜树碱）的控释，CTS-g-PNIPAAm 共聚物结构以及药物缓释作用如Scheme 1
10 - 羟基喜树碱
4.2用作生物医用阀门
Jianmin Wu[17]等通过将壳聚糖智能水凝胶覆盖多孔二氧化硅，合成了具有PH相应机制的纳米阀门。
在该实验中，水凝胶是由壳聚糖和环氧丙氧基硅烷（GPTMS）反应制得。
而
且膨胀率和对PH反应时间取决于GPTMS在水凝胶中所占的相对含量。
该纳米阀门可用作控制胰岛素释放。
Akshay Atwe[18]等利用壳聚糖智能水凝胶对外界PH的响应性制作了一种新型微流体开关。
水凝胶溶液是由壳聚糖与聚乙酸乙烯在乙酸中制备并通过戊二醇作交联剂进行结晶制得的实验证明在单次的PH从7降到3中，该微型开关进行了减少流量的动作10次，表明了该开关适合于人体中微小的PH值变化。
如果进一步提高其性能，实验人员认为可以用来代替如今昂贵的外部的电磁脑积水分流器。
4.3用作医用支架
欧阳君君、周莉[19]等通过将多孔β-磷酸三钙／壳聚糖／聚乙烯醇复合制得水凝胶，不仅满足作为人工角膜支架的力学性能，更实现了与人体组织形成生物性键合，在人眼部长期起支持作用的效果。
4.4用作薄膜
Guoming Sun[20]等通过将壳聚糖与温度敏感型的聚异丙基丙烯酰胺、改善热学力学性能的聚乙二醇进行共混，合成了对温度、ph敏感的壳聚糖水凝胶薄膜。
对成品的性能鉴定表明该薄膜易于结晶，结晶的部分起到了交联剂的作用，因而具有了良好的机械性能和膨胀性能。
这种对温度、ph敏感性可能使得该薄膜利用于生物医药领域
结论：
壳聚糖智能水凝胶由于其自身优良的特性受到了大量的关注，尤其是其良好的生物相容性、生物可降解性以及低毒性甚至无毒性得到了广泛的认可。
壳聚糖智能水凝胶早期的研究主要集中于吸水溶胀的本性以及开发改性壳聚糖使得壳聚糖分子对一种外界刺激做出相应，如通过接枝D,L-乳酸或/和乙醇酸来制备物理交联网状的壳聚糖智能水凝胶，并研究其内部水的具体状态[3]。
时至今日，人们对壳聚糖智能水凝胶提出了更多的要求，如研究通过改性来使其对两种或两种以上的外界刺激做出反应。
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