乳腺癌内分泌治疗的新理念

低度危险 中度危险
乳腺癌复发转移的危险度分级
淋巴结阴性 并同时具备以下所有特征 •标本中病灶大小（pT）≤2cm， 且分级b 1级 •肿瘤周血管未被侵犯c •HER－2 基因没有过度表达或扩增d •年龄≥35岁
淋巴结阴性 且有下列至少一条： •标本中病灶大小（pT）≥2cm， 或分级b 2-3级 •有肿瘤周血管肿瘤侵犯c •HER2基因过度表达或扩增 d •年龄<35岁
0
Control About 5 years of tamoxifen
25.6 11.9
17.8
15-year gain 9.2% (SE 8.3 1.2)
Logrank 2p<0.00001
5
10
15
Years
Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. The Lancet. Vol 365 May 14, 2005.
• Luminal B=ER+和/或 PR+和HER2+
• HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+
• Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或 EGFR+
• Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/ EGFR全部为阴性
Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.
雌激素生 物合成
芳香化酶抑制剂
乳腺癌的内分泌治疗 抗雌激素
细胞核
肿瘤细胞
抑制肿瘤生长
Premenopausal oestrogen production
Gonadotrophins (FSH + LH)
Ovary
Oestrogens
LHRH (hypothalamus)
Pituitary gland ACTH
20
Control
0
0
5
10
15
Years
0
0
5
10
15
Years
Early Breast Cancer Trialist’ Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467
他莫昔芬辅助治疗5年
Recurrence (%) Breast Cancer Mortality (%)
1.1. TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态
• 应完成5年TAM治疗； • 5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗； • 若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。
1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：
• 可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗； • 也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。
ACTH, adrenocorticotrophic hormone; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone
乳腺癌内分泌治疗的百年发展史
Beatson 首次用卵巢切除术治疗复发
转移乳腺癌
肾上腺切除 下丘脑切除
他莫昔 芬
第三代AI (瑞宁得)
芙 仕 得
(二)芳香化酶抑制剂： 1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2．甾体激素：依西美坦
(三) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。
(四) 雄激素 (五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）
诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂
三
苯
氧
胺
和
依西美坦
依
西
依西美坦
美 坦
芳香化酶 结合
雌激素
作
用
雌激素受体
*Certain guidelines are based on 3 levels of risk. ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005.
1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s
2002
放疗卵 巢去势
雄 激 素
雌 激 素
孕 激 素
LHRHa (诺雷得)
芳香化酶 抑制剂 (AI)
王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.
现有的内分泌治疗药物：
(一) 抗雌激素药 1．TAM 2．法乐通（托瑞米芬）
潜在的危险
▪ 骨质丢失 ▪ 脂质代谢 ▪ 心血管事件
AI与TAM疗效方面的差别
TAM • 耐药 • 治疗时间≤ 10年 • 潜在的对ErbB2阳性疗效差
AIs • 耐药 • 比TAM疗效更好 • 潜在的对ErbB2阳性疗效增加
二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：
• 更加注重寻证医学证据： 根据最新成果制定治疗方案。
他莫昔芬辅助治疗5年
% of patients % of patients
无病生存率
总生存率
100 85.2
100
91.4
80 60
76.1
68.2
73.7
68%
62.7
55%
80 60
80.9
87.8
73.0
73%
73.2
64%
64.0
54.9
40
40
20
Tamoxifen
Control
Tamoxifen
他莫昔芬辅助治疗10年
优点 – 显著降低复发率（14％）和死亡率（9
％）
– 降低对侧乳腺癌发生率
– 骨保护作用
缺点
– 耐药 – 拟雌激素样作用
– 子宫内膜增厚 – 血栓栓塞 – 不良反应 – 热潮红 – 阴道出血、排液
芳香化酶抑制剂辅助治疗
优势
▪ 比TAM更有效 ▪ 子宫内膜癌 ▪ 血栓栓塞发生
Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349. Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002.
雌激素生物 合成
准选择
四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略
一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？
乳腺癌流行病学的发现： 在亚洲，Luminal A型乳腺癌妇女约占60%
5% 13%
12%
9% Luminal A HER2+/ERUnclassified
N=1028
61% Luminal B Basal-like
• Luminal A=ER+和/或PR+和HER2-
乳腺癌内分泌治疗的新理念
方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
乳腺癌内分泌治疗的新理念
• 背景介绍 • 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向 • 乳腺癌辅助内分泌治疗策略 • 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略 • 乳癌内分泌治疗需注意的问题
乳腺癌的主Baidu Nhomakorabea治疗手段
• 手术 • 放疗 • 化疗 • 内分泌治疗 • 生物治疗
机
制
雌激素 雌激素受体 结合
脂肪 肌肉 肾上腺
雄激素 芳香化酶
三苯氧胺
三苯氧胺 雌激素受体 结合
抑制肿瘤生长
肿瘤生长
抑制肿瘤生长
作用机制
内分泌治疗 vs. 化疗 内分泌
改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长
化疗 阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞
对正常细胞的影响
疗效 起效时间 缓解率 缓解期 毒性反应 生活质量 治疗费用 治疗费用 支持治疗
阳性淋巴结1-3个 且 无HER2的过度表达和扩增。
高度危险
阳性淋巴结1-3个 且 HER2过度表达或扩增。 阳性淋巴结4个或以上转移者。
辅助治疗的原则：
两个决定性的因素决定治疗的选择： 1、对内分泌治疗的反应性 ER+ or PR+ 和受体表达的程度？ Her－2过表达？ 2、复发风险复发风险: 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm, 分期较早) 高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）
60
Recurrence
60
Breast Cancer Mortality
50
50
45.0
40
38.3
40 34.8
30
26.5
33.2
30
25.7
20
10
0 0
24.7
20
15.1 15-year gain 11.8% (SE 1.3)
10
Logrank 2p<0.00001
5
10
Years
0
15
Peripheral conversion (aromatase enzyme)
Postmenopausal oestrogen production
GnRH (hypothalamus)
Pituitary gland ACTH
Adrenal glands
Androgens Oestrogens
Anastrozole Peripheral conversion (aromatase enzyme)
2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗
• TAM 5年为标准选择。 • 阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。 • 先接受2- 3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。 • 先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。 • 若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5-10年为标
Adrenal glands
ZOLADEX® ZOLADEX® + NOLVADEX®
Androgens Oestrogens
ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone
巴结累及情况或月经状况 ） • 此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。
对内分泌治疗不敏感
– 未检测到受体表达： <1％的细胞阳性表达。
– 建议化疗
雌、孕激素受体状态 与内分泌治疗疗效的关系
% 缓解率
9
78
0
8
0
45
45
7 0
6
0
10
5
0
ER(+)
ER(-)
ER(+)
ER(-)
PR(+)
治疗模式 Nil no adjuvant systemic therapy
三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略
• NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位 发起挑战；
• AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。
1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗
• 病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制； • 同时联合TAM 2- 3年作为基本选择。
Luminal A型患者： <50岁明显多于>50岁
住院费用
影响小，副作用小 内分泌治疗
相对较慢，2～8周起效 50－60%(ER或PR阳性) 缓解期长，12个月 轻微 较好
较低, < 2000元/月 通常不需要 无
有杀伤，副作用大 化疗 相对较快，1～2周起效 50-60% 缓解期短，4～6个月 较重 较差
较高， 5000–14000元/3周 升白、止吐等支持治疗 经常需要住院
内分泌治疗
• 策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境 • 内分泌治疗的方法
– 减少体内雌激素的生物合成 • 卵巢去势 ( 手术, 放疗, GnRH类药物 ） • 芳香化酶抑制剂
– 抑制雌激素与受体的结合 • 与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬 ） • 破坏受体的功能: （ fulvestrant ）
– 其他 (雌激素, 孕激素，雄激素 )
• 对危险分级进行研究、修改；
内分泌治疗敏感性的划分：
• 对内分泌治疗敏感 • 对内分泌治疗敏感性不确定 • 对内分泌治疗不敏感
对内分泌治疗敏感的乳腺癌：
– 受体阳性 （ 免疫组化或生化检测方法 ）； – 内分泌治疗可能提高DFS和总生存率
对内分泌治疗敏感性不确定
• 受体表达数量低下（ <10％的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达； • 某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表达对TAM抵抗 ），较多淋巴结转移； • 但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（ 如：淋
PR(-)
PR(-)
PR(+)
4
0
3 0
危险度的分级：
• 淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标 – 淋巴结阴性是低危 – 4个或以上淋巴结是高危 – 1－3个淋巴结视Her－2表达而定 （ Her2检测建议FISH方法 ）
• 肿瘤大小 – >2cm 划为中－高危
• 新的危险度评估指标 – Her－2/neu 基因 – 肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵犯 ）