药物代谢酶的基因多态性

二、药物基因组学测定及其临床应用 3
（一）药物代谢酶的基因多态性 （二）药物转运蛋白的基因多态性 （三）药物直接作用靶位的基因多态性
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一、血液药物浓度测定及其临床应用
（一）强心苷类
（二）抗癫痫药
（三）治疗情感性精神障碍药
（四）茶碱
（五）抗心律失常药
（六）氨基糖苷类抗生素
（七）环孢素A
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（一）强心苷类
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3．其他影响血药浓度因素
❖ 苯妥英钠与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝 硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与其竞 争白蛋白结合位点的药物如丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类 、磺胺类等，以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质 ，均可使游离药物浓度升高而总浓度无变化。测定其总浓 度结果进行分析解释时，须考虑上述影响。
❖ 除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响地高辛体 内代谢过程外，同时使用钙通道阻滞剂及口服广 谱抗生素，都可使地高辛血药浓度增加，特别是 奎尼丁，可通过抑制肾小管分泌排泄，使地高辛 血药浓度升高。
❖ 甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高，心 肌敏感性上升，易中毒；低钾、镁血症和高钙血 症均可使心肌敏感性提高9 ，有效血药浓度范围内 即可出现心脏毒性。
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1．药效学及血药浓度参考区间
❖ 治疗剂量的强心苷可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+K+-ATP酶，从而增强心肌收缩力、心输出量增加、窦性 节律降低、房室传导减慢等药理作用。
❖ 临床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动 等的治疗。
❖ 主要毒性反应为多种心律失常，并可致死，还有中枢神经 系统及消化道症状等，均与6血药浓度密切相关。
❖ 强心苷是一类由植物中提取的苷类强心物质。临 床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地 兰）、地高辛和洋地黄毒苷。
❖ 毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快，药效维持时间 短，不需进行TDM。
❖ 洋地黄毒苷起效慢，消除也慢，临床少用。 ❖ 地高辛起效及消除均居中，长期使用一般均选用地高辛。
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❖ 下面主要介绍地高辛TDM的有关知识。
第二十一章 治疗药物监测及其临 床应用
第一节 概述 第二节 常见的治疗性药物监测方法及其临床 应用
第二节 常见的治疗性药物监测方法 及其临床应用
一、血液药物浓度测定及其临Байду номын сангаас应用
（一）强心苷类 （二）抗癫痫药 （三）治疗情感性精神障碍药 （四）茶碱 （五）抗心律失常药 （六）氨基糖苷类抗生素 （七）环孢素A
❖ 临床常用的主要有苯妥英钠、苯巴比妥、酰胺咪 嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需 进行TDM。
❖ 本类药中最常使用，也最迫切需要进行TDM的苯
妥英为例介绍。
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1．药效学及血药浓度参考区间
❖ 苯妥英钠可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢 抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用 作治疗癫痫大发作的首选药物。还可用于治疗室性心律失常 ，特别是强心苷中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。
❖ 主要问题是特异性易受干扰，1已0 知地高辛的某些尚有部分活
性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地
黄毒苷、西地兰等其他强心苷药，螺内酯的某些极性代谢物
，内源性皮质激素等，与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫
性。
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（二）抗癫痫药
❖ 抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫 发作的药物。
❖ 苯妥英钠治疗癫痫和抗心率失常，血清浓度参考区间为10～ 20μg/ml，最小中毒浓度约20μg/ml。
❖ 当血药浓度>20μg/ml后，治疗作用无明显升高，却出现眼 球震颤、焦虑等中枢神经系统症状；血药浓度>35μg/ml， 可诱发癫痫发作、抽搐、昏迷1等2 。
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2．药动学
❖ 苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠吸收，平均约8 小时（6～12小时）达峰浓度。
❖ 治疗心房纤颤和心房扑动时，多数患者可耐受2.0ng/ml 甚至更高浓度，此时利用地高辛轻度中毒时产生的房-室 传导阻滞等作用，减慢心室7率，发挥治疗作用。
❖ 儿童对毒性作用有较高耐受性，在血药浓度≤3.5ng/ml时 ，较少发生毒性反应。
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2．药动学
❖ 地高辛多以片剂口服，在胃肠道以被动扩散方式吸收。片 剂的生物利用度约60%～80%。血中地高辛约20%～25% 与血浆蛋白结合，其分布属二室模型，8～12小时转入消 除相。在消除相，心肌与血药浓度的比值较恒定，TDM 取样时间应选在消除相内（至少服药后12小时）。
❖ 生物利用度一般可达90%。血液中约90%与白蛋白结合， 可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为 0.5～0.7L/kg体重。体内消除仅2%以原型从肾排泄，绝 大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后排出，为肝 药酶诱导剂，长期使用可加速自身的代谢转化。
❖ 治疗浓度范围内，存在消除1动3 力学方式转换，血药浓度 <10μg/ml时，按一级动力学方式消除；超过此浓度时转 换为零级消除动力学，消除半衰期不恒定，随血药浓度而 变。成人大多波动在15～30小时，儿童为12～22小时。
❖ 表观分布容积约5～10L/kg体重。体内消除主要是以原型 药经肾小球滤过，或肾小管分泌排泄，仅约10%在肝代谢 ，另有7%左右处于肠肝循环。
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❖ 治疗剂量下，地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半 衰期成人约36小时（30～51小时），儿童约30小时（11 ～50小时）。
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3．其他影响血药浓度的因素
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4．检测技术
❖ 主张使用血清标本，采血一般应在达稳态后（10天以上）， 并在服药后16小时左右采集。如果患者达稳态前出现中毒表 现，则应立即取血测定。
❖ 常用分析方法中，只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。 放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml，酶免疫法为0.5ng/ml 。两种方法间有极好的相关性（r＞0.9），在治疗浓度范围 内变异大多可控制在10%以下。
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地高辛血药浓度参考区间
❖ 治疗慢性充血性心力衰竭时，成人血清治疗浓度参考区间 为0.8～2.0ng/ml（1.0～2.6nmol/L）。
❖ 安全范围极狭窄，当浓度超过1.5ng/ml后，有部分患者 出现毒性反应；当浓度超过2.0ng/ml后，80%以上患者 出现心律紊乱等毒性反应，毒性反应发生率呈指数式急剧 增加。