乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

源自文库
• 石杉碱甲(Huperzine) 石杉碱甲是我国从中草药千层塔中分离得到的石 松类生物碱，为，属第二代可逆的乙酰胆碱酯酶 抑制剂，该药对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用 ，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍。该药易透 过血脑屏障进入中枢，口服生物利用度好，选择 性抑制脑内乙酰胆碱酯酶且作用持续更长，对外 周胆碱能不良反应最弱，对多种认知功能缺陷的 动物模型均具有增强、改善的作用。是国内开发 最成功和最有前途的治疗AD药物。石杉碱甲还具 有明显的神经细胞保护作用，能对抗多种损伤剂 造成的细胞凋亡和氧化应激。
四、乙酰胆碱酯酶抑制剂药物研究进展
由于乙酰胆碱酯酶抑制剂的肯定疗效和巨 大的市场需求，世界各国争先恐后研制此类药 物。但到目前为止，尚没有一种药物可以从根 本上治愈AD，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以显著缓 解AD患者的症状，是现阶段最有效的治疗药物。 寻找高效、高选择性、毒副作用小的AChE抑制 剂仍然是科研工作者的努力方向。自然界中的 民族传统药物、天然植物、微生物等都有可能 为新的AChE抑制剂的出现提供素材，将是新的 AD治疗药物的不竭源泉。
• 多奈哌齐(Aricept，Donepezil，E-2020）
多奈哌齐为第三代乙酰胆碱酯酶抑制剂其选择 性高，易通过血脑屏障且具有较高选择性，对 中枢乙酰胆碱酯酶具有可逆性抑制作用，而不 具有可以引起全身性不良反应的外周活性。作 用时间比他克林长，具有较好的耐受性，无肝 毒性。主要用于轻度或中度的AD的治疗1996年7 月获美国FDA批准上市，1997年3月成为英国第 一个注册治疗AD的药。
参考文献：
1.曹勇军,刘春风.阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂 治疗.苏州医学,2006年,第29卷,第1期. 2.郭盈杉,张忠敏.抗老年痴呆药—— 乙酰胆碱酶抑制 剂进展.河北化工,2008年O3月,第3l卷,第3期. 3.盛一珉,杭汉翔.乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展.海 峡药学,2005年,第17卷,第4期. 4.陈科茂.乙酰胆碱酯酶抑制剂药物“激活”老年痴呆 症市场.中国医药情报,2004年,第10卷,第6期. 5.刘艳玲,李奴英.乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗老年痴呆症 的研究进展.山西医药杂志，2008年1月，第37卷，第1 期。
• 加兰他敏(Galantamine） 加兰他敏是从石蒜科植物中提取的一种生物碱， 为AchE的竞争性、可逆性抑制药，选择性抑制中 枢的AchE，在神经元和红细胞中比在血液中抑制 AchE的能力高50倍，在胆碱能不足的突触后区活 性最大。加兰他敏不与蛋白结合，也不受食物和 药物的影响。研究显示，加兰他敏治疗轻、中度 AD临床有效率为50％ ～60％，疗效与他克林相似 ，但无肝毒性，耐受性良好，外周胆碱能不良反 应轻微。
乙酰胆碱简介
目 录
阿尔茨海默病简介
乙酰胆碱酯酶抑制剂药物
乙酰胆碱酯酶抑制剂药物研究进展
乙酰胆碱，(简写ACh)，分子式 CH3COOCH2CH2N+(CH3)3，是一种神经递 质，能特异性地作用于各类胆碱受体，作用 广泛。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏。在神 经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在 胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作 用下合成的。进入突触间隙的乙酰胆碱作用 于突触后膜，可引起受体膜产生动作电位， 之后被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。
随着人口老龄化发展，该病患者的数量也随之呈上升趋势， 已成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三 大疾病，其发病率随年龄增长而增加。阿尔茨海默病已成为 困扰很多家庭的常见老年病。卫生部专家介绍，第六次全国 人口普查统计，截至2010年底，我国60岁以上的老年人口达 到1.78亿，占总人口的13.26%，65岁及以上人口1.19亿，占 总人口的8.9%。我国是世界上唯一老龄人口过亿的国家。随 着寿命的延长，老年人易患疾病的发病率和伤残率上升，我 国60岁以上老年人近半数患有高血压等慢性病，对医疗卫生 和保健服务形成较大压力。
二、阿尔茨海默病简介
阿尔茨海默病(AD)，早期又称老年痴呆症，是最常见的大 脑变性性疾病，又称为阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)， 以潜隐性起病，进行性恶化，智能渐进性减退为主要临床 特征。本病的主要病变部位在大脑，尤其是海马和基底神 经核。基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的 通路，是学习记忆功能的重要结构基础。AD患者基底前脑 胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前Ach的合成、ChAT 的活性以及对胆碱的摄取能力都明显下降，这些变化程度 与患者认知功能损害程度呈正相关。因此认为脑内胆碱能 神经系统的退化是AD学习记忆功能减退的主要原因之一。
乙酰胆碱酯酶，简称AchE，具有羧肽酶和氨肽酶的活性。乙 酰胆碱酯酶参与细胞的发育和成熟，能促进神经元发育和神 经再生。脑内的AchE可以有膜结合型和非膜结合型（可溶的） 两种形式。AchE可能与细胞的发育和成熟有关，证据是： 许多胚胎组织富含AchE； 各种原发性肿瘤组织及其些癌症病人的血清中AchE的活性 增加； AchE与神经系统发生过程关系密切。
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂药物
他克林及其衍生物 多奈哌齐 卡巴拉汀
加兰他敏
石杉碱甲
• 他克林及其衍生物 (Tacrine）
他克林及其衍生物为第一代可逆性抗胆碱酯酶 (AChE)抑制药，通过抑制AChE而增加乙酰胆碱（ ACh）的含量。是第一个经美国FDA批准于1993年 上市的用于治疗轻中度AD的药物，是目前治疗AD 最多、疗效最肯定的药物之一。它既可抑制血浆 中的胆碱酯酶，又可抑制组织中的胆碱酯酶。由 于其具有高度脂溶性，因此极易通过血脑屏障， 是具有中枢和周围活性的可逆性的Ache抑制剂。 但会对肝及消化道产生不良反应，引起转氨酶 (ALT)升高。
• 卡巴拉汀(Pivastigmine)
卡巴拉汀是第二代长效可逆性非竞争性Ache抑制 ，该药已于2000年成为第三个通过FDA批准用于治 疗AD的药物，现已被获准在欧洲、亚洲及南美洲 的一些国家上市。可特异性抑制脑内乙酰胆碱酯 酶和丁酰胆碱酯酶，最显著的效果表现在认知能 力上，如记忆力，注意力和方位感，而且对伴有 心脏，肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的 疗效。