新型肿瘤标志物(PIVKA-II) 临床应用进展及评价

Markers GPC3 GP73
References Hippo et al. (2004) Marrero et al. (2005) Song et al. (2002) Tsai et al. (1997) Tsai et al. (2003) Hsia et al. (2007) Hsia et al. (2007) Cui et al. (2003) Yoon et al. (2004)
新型肿瘤标志物（PIVKA-II) 临床应用进展及评价
第二军医大学东方肝胆外科医院 高春芳 2013.10.12 武汉
典型的乙型肝炎病程
healthy liver
Chronic hepatitis
Cirrhosis
Cancer (HCC)
慢性炎症以及逐渐加深的肝脏损伤
Viral marker Fibrosis marker Tumor marker
本实验室数据
大样本 临床case-control 验证
HCC 胆管癌 转移性肝癌 肝血管瘤 肝硬化 健康对照 合计 313 83 29 31 75 194 725
DCP 总体阳性分布情况
DCP HCC 非HCC 合计 阳性 255 60 315 阳性 21 0 3 30 6 60 阴性 58 352 410 阴性 54 31 26 53 188 352 阳性率(%) 81.46 17.04 阳性率(%) 28 0 10.34 36.14 1.54 17.04 合计 313 412 725 合计 75 31 29 83 194 412
HCC diagnosis: DCP AFP combine AFP+DCP
0.85 (95% CI 0.80-0.86) 0.77 (95% CI 0.73-0.81) 0.88 (95% CI 0.85-0.90)
Early HCC diagnosis: DCP AFP combine AFP+DCP
Specimen serum serum plasma urinary serum
TGF-β1
IGF-II
IL-6 IL-10
NA NA
40mAUml-1
46% 50%
74.2% (43.8% for small HCC) 78.2%
95% 96%
plasma plasma
GGT
82.2%
serum
在正常人中检测不到。
•
在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不 是因为维生素K缺乏导致。
•
行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著 降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本 不具相关性。
Research design:
The test result variable(s): AFP, DCP has at least one tie between the positive actual
state group and the negative actual state group. Statistics may be biased. a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5
HCC 182 50 232
Non-HCC 133 360 493
小计 315 410 725
Kappa 值： 0.47
Intra-assay and inter-assay CV
Intra-assay Mean±SD L 47.33±1.15 M 553.33±5.51 H 6406±35.03 inter-assay Mean±SD 47.33±1.22 55.389±9.56 6493.78±85.71
• Tumor specific growth factor (TSGF) • Vascular endothelial growth factor (VEGF)
• Human Cervical Cancer Oncogene (HCCR) • Tumor-Derived Autoantibody (TAA) Etc.
Liebman HA， et al . N Engl J Med 1984; 310:1427–31
•
在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱γ-羧基凝血酶原，平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且
0.84 (95% CI 0.81-0.87) 0.68 (95% CI 0.64-0.72) 0.83 (95% CI 0.79-0.86)
SMMC 7721
外源性DCP促进肝癌细胞的生长，且存在量效关系
HepG2
HepG2
SMMC7721
A: VEGF B: TGFα C: FGF
VEGF EGFR
AFP DCP
AUC 0.886 0.868
Cutoff 6.9 46.5
Sensitivity 80.8% 80.2%
Specificity 87.4% 87.9%
95%CI 0.861-0.912 0.840-0.897
DCP 与AFP 诊断效率一致性比较
AFP
DCP
HCC NonHCC 小计
现有肝癌相关肿瘤标志物
AFP 及其异质体 AFP-L3 GP 73 DCP* α- L -Fucosidase (AFU) CA 19-9 CA 125 CEA ……
Candidate HCC Serum Markers
• • • • • Glypican-3 (GPC3) Transforming Growth Factor- 1 (TGF- 1 ) Insulin-Like Growth Factor (IGF) Interleukin (IL)-6 and IL-10 γ-Glutamyl Transferase (GGT)
HCCR
15 μg/ml
95.7%
serum
Clinica Chimica Acta 395 (2008) 19–26
PIVKA-II 简介
• 维生素K缺乏诱导蛋白 Protein Induced by Vitamin K Absence or antagonist-II abnormal prothrombin protein
97.8% 71.6%
百度文库
67.1% 96.9%
0.649 0.685
AFP&DCP ROC
Area Under the Curve Asymptotic 95% Confidence Interval Test Result Variable(s) AFP DCP Area .886 .868 Std. Errora .013 .015 Asymptotic Sig.b .000 .000 Lower Bound .861 .840 Upper Bound .912 .897
1. large phase 2 biomarker case-control study in 7 academic medical centers in the United States 2. Controls were patients with compensated cirrhosis and cases were patients with HCC 3. AFP, DCP, AFP-L3 levels were measured blinded to clinical data in a central reference lab.
非HCC 肝硬化 肝血管瘤 继发性肝癌 胆系肿瘤 健康人群 合计
The Sensitivity and Specificity of AFP, DCP, and DCP& AFP
Marker DCP (mAU/mL) AFP (ng/mL) DCP+AFP OR AND Cutoff 40 46.5 20 7 40+20 Sensitivity Specificity 81.0% 85.9% 80.2% 87.9% 88.4% 78.1% 80.5% 87.1% YI 0.669 0.681 0.665 0.676
CV (%)
CV (%)
2.44 1.00 0.55
2.59 1.73 1.32
结 论
• DCP 是可与AFP媲美的临床原发性肝癌标 志物，具有良好的诊断敏感性和特异性， 可用于辅助临床原发性肝癌患者的早期诊 断； • 肝癌细胞产生DCP，自分泌和旁分泌的 DCP促进肝癌细胞及血管内皮细胞的生长、 迁移； • DCP的致病机理与KDR-PLC-γ-MAPK 及 Erk1/2 MAPK 信号传导通路密切相关。
Cutoff value 2.0 ng/ml 10 relative units 800 pg/ml 32 mg/g creatinine 4.9 mg/g prealbumin
Sensitivity 51% 69% 68% 67.4% 31%
Specificity 90% 75% >95% 91.0% 100%
• Des-gamma-carboxyprothrombin,DCP （又名脱γ羧基凝血酶原） • T1/2 60H (2.5 days)
• 在以下患者的血清中出现 - 维生素K缺乏的患者 - 使用华法林治疗的患者 - HCC患者 1984年首次被描述为肿瘤标 志物
原发性肝癌的一种血清标志物—脱-γ-羧基 (异常)凝血酶原