水通道蛋白4在中枢神经系统中的分布及其调节
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〔#〕 经元和其他类型胶质细胞膜仍有争论。 D05EF, 等 实验发现
细胞、 软脑膜、 室管膜、 脉络丛、 脑血管的内皮细胞、 下丘脑的视
〔=， !〕 上核和室旁核 ： 其分布具有极性， 突 "对于星形胶质细胞，
出是靠近蛛网膜下腔、 位于血管周围的星形胶质细胞表面和星 形胶质细胞的终足紧密包绕毛细血管壁形成的一层胶质界膜
#" 北京大学人民医院神经外科 作者简介： 孙国柱 （ #)*)+） ， 男， 医学博士， 副主任医师， 主要从事脑水肿 以及脊髓空洞症的基础及诊治研究。 万方数据
质细胞细胞膜外， 还大量表达于脊髓前角运动神经元胞膜， 至 于其功能尚不清楚。
孙国柱等! 水通道蛋白 % 在中枢神经系统中的分布及其调节! 第 = 期
细胞膨胀等容量变化十分敏感， 渗透压改变 #I 即可通过合成 和释放抗利尿激素 （ &H( ） 调节肾脏水的排泄。这一现象提示 &’(! 可能作为渗透压感受器或受体， 通过加强对微小渗透压 变化产生迅速而敏感的细胞容量改变， 而在下丘脑的 &’(! 调 节渗透压， 参与全身的水代谢。&分布于海马、 小脑、 脑干神经 核团和部分皮质神经元上的 &’(! 主要参与调节细胞外间隙 大小以及细胞外间隙中的 J K 浓度。
〔>〕
免疫胶体金技术证实 &’(! 在脊髓分布于灰质和邻近脊髓血
〔 #> 〕 管上皮细胞的胶质细胞突起。 H2QERR,10+S.TT,1ERR0 等 发现在
的实验结果发现 &’(! 主要分布于星形胶质细胞膜表面，
灰质， &’(! 除高度表达于星形胶质细胞形成的血管周围终足 外， 还广泛弥散于神经毡， 只有神经元胞浆不着色， 着色的浓度 最密集存在后角的’和(板层， 自背侧到腹侧存在梯度递减变 化， 但中央管周围区域和胸段的中间外侧柱着色仍高。在白 质， &’(! 免疫活性集中在起自灰质并向脊髓表面放射的传导 束上， 可能为细胞在郎飞 （ 氏） 结动作电位传播时发挥的缓冲释
现改变 $8: 活性， 可以明显改变胶质细胞 "#$% 及其 567" 表 达水平， 而且这一效应可以被 $8: 抑制剂所逆转， 但是蛋白合
〔 ’E 〕 成抑制剂并不改变 B$" 对胶质细胞 "#$% 的影响。 C/D 等
使用 $8: 活化剂降低了转染 "#$% 基因的卵母细胞在低渗状 态下细胞肿胀程度， 同时发现卵母细胞内磷酸化 "#$% 比例明 显升高， 提示了蛋白激酶活化剂具有导致 "#$% 磷酸化、 活性 消失的作用。"#$% 与血浆蛋白相互作用可以阻止 $8: 依赖
〔%〕 上表达强烈 ， 可能由于此界膜构成血脑屏障的第二道隔膜，
起调节水运输的作用。#脑表面的软脑膜、 脑室系统的室管膜 细胞、 脉络丛上皮细胞的 &’(! 分布与脑脊液分泌和重吸收部 位一致， 脑脊液可能通过这些组织细胞上的 &’(! 分泌和被重
〔*〕 吸收 。$内皮细胞两侧表达的量没有差别， &’(! 与细胞内 〔@〕 陷相关 。%还有学者发现 &’(! 在下丘脑的视上核和室旁 〔7〕 核神经元细胞膜上也有分布 ， 这些核团的神经大分泌细胞对
〔 #$ 〕 与了血脑屏障的功能， 并与脑发育密切相关 。
#! &’() 在脊髓的分布及其功能
〔 ## 〕 " " 有关 &’(! 在脊髓表达和功能的研究有限。 NOP20 应用
&’(!3G?& 在大鼠星形胶质细胞内有表达， 而在神经元、 少突 胶质细胞、 小胶质细胞和脑膜成纤维细胞内未见表达。 HE5E10 等
〔 ’% 〕 〔 ’? 〕 抑制剂所抑制 。孙国柱等 发现在脊髓空洞前状态发病中
第 (EA Q (=> 的 ? 个氨基酸对于 "#$% 在细胞膜上的固定起着 重要作用， 他们的突变或缺失将导致 "#$% 不能固定在细胞膜 上， 从而进一步影响其生物学效应。 ! ! "#$% 在胶质细胞上的极性表达主要依赖于与 #&FKD,01PO+D 之间的相互作用。;RS 大鼠缺乏 #&FKD,01PO+D， "#$% 在星形胶 质细胞足板上的表达明显减少。缺乏血影蛋白的大鼠， 其血管 周围的星形胶质细胞胞膜上也缺乏 "#$% 表达。与之相反， 星形 胶质细胞胞膜其他区域上的 "#$% 得以保留甚至上调。将 #& FKD,01PO+D 基因敲除的大鼠进行免疫细胞化学染色发现脑血管周 围星形胶质细胞 "#$% 表达明显减少。定量分析发现， #&FKD,01& PO+D 敲除引起了 "#$% 错误定位， 而不是 "#$% 丢失。"#$% 的 错误定位， 可以被看作是 "#$% 表达缺乏极性。而小脑颗粒层、 新皮质软脑膜下的足板细胞和视上束和其他调节渗透压相关的 器官上表达 "#$% 与 #&FKD,01PO+D 无关。总之， 依据与 #&FKD,01& PO+D 的关系， 脑星形胶质细胞分为 ) 类： 最多的是 "#$% 中等量 表达在非足板细胞膜表面的而大量表达在足板细胞膜表面的胶 质细胞； 第二类是位于新皮质表面和小脑皮质深部的， 足板细胞 膜依赖 #&FKD,01PO+D 表达 "#$%， 但与第一类不同的是非足板细 胞膜在 #&FKD,01PO+D 敲除后， 持续甚至 "#$% 表达增强； 第三类是 与渗透压调节有关的器官中特殊星形胶质细胞。这些细胞表达 "#$% 与 #&FKD,01PO+D 无关。内皮细胞与室管膜细胞在 #&FKD,01& PO+D 敲除后 "#$% 表达没有变化。
" " 水通道蛋白 ! （ ,-.,/0123! ， &’(! ） 是 #))! 年 4.56 等利用 水通道蛋白家族的同源性克隆分离出来的， 在中枢神经系统分 布最为丰富， 参与了脑脊液的重吸收、 渗透压调节。近期研究 证实 &’(! 参与了脑挫伤、 肿瘤、 炎症、 脑血管病所引起的一系 列脑水肿病理过程。现对 &’(! 在中枢神经系统的定位及其 调节机制作一综述。 ’! &’() 分子结构和遗传特性 " " &’(! 是由 ! 个独立具有活性的亚单位组成的四异聚体， 其氨基端和羧基端均位于胞内， 整个分子前后两部分在序列上 相似， 呈 #7$8 定位的正面对称结构。每个亚单位含有 * 条疏水 性的跨膜 ! 右手螺旋结构， 均有独立转运水的孔道。各亚单位 间有 % 个长度不同的连接环 （ &、 9、 :、 ; 和 < 环） ， &、 :、 < 环为 胞外环， 9、 ; 环为胞内环。 &、 :、 ; 环为 = 个不同长度的连接 环； 9、 < 环为 > 个功能性的长环， 分别含 = 个主要为天冬+脯+丙 氨酸 （ ?(&） 的氨基酸， 这些 ?(& 环从双分子层相对的面折叠 入膜中， 在双分子层中线处交叉重叠就形成了狭窄的开放水孔 道， 且周围被 * 条跨膜的螺旋所包绕。分子重组体研究证实其 每个单位的孔道呈 “ 沙漏” 模型。&’(! 第 #7) 位氨基酸残基不 是半胱氨酸， 不能与汞结合堵塞水通道， 又称汞不敏感性水通 道蛋白。 " " &’(! 基因由 ! 个外显子组成， 分别编码 #>@ 、 %% 、 >@ 、 )> 位 氨基酸 序 列， 其 间 有 = 个 内 含 子， 其 长 度 分 别 为 $A 7 、 $A = 和 %A > BC。&’(! 基因定位于人的染色体 #7- ##A > 与 -#>A # 之间 的连接处。 $! &’() 在脑内的分布及其功能 " " &’(! 主要分布在星形胶质细胞膜， 至于是否还存在于神
〔 ’( 〕
血肿周围组织 "#$% 及其 567" 也增高。 ! ! 最近有国外研究认为 : 型尿钠肽 （ :7$ ） 可能是 "#$% 的
〔 (? 〕 发现在培养的星形胶质细胞中 神经调控因子。;+K/H+5/ 等
加入 :7$ 可通过 L:&M 使 "#$%567" 的表达增强。 7/N/O/5/
〔 (A 〕 等 还发现一种 $8 : 激活剂乙酸豆寇佛波酯 （ B$" ） 可导致
wenku.baidu.com
"#$% 567" 急剧减少， 并且这种减少作用可能是由 $8 : 介导
〔 (E 〕 的。另外， L3 等 发现睾酮可以提高 "#$% 及其 567" 在培
还发现围产期脊髓灰质和白质的
养的星形胶质细胞中的表达水平， 改善星形胶质细胞高渗环境 的渗透脆性， 且该作用可被 B$" 削弱。 !# & ! "#$% 受亚结构定位变化和其膜锚定蛋白 #&FKD,01PO+D 的 调节! 通过改变 "#$% 在细胞内亚结构的定位， 同样可以导致
・ 7$*・
中国老年学杂志 >$$@ 年 ! 月第 >@ 卷
水通道蛋白 ! 在中枢神经系统中的分布及其调节
孙国柱" 张庆俊# " 王" 浩" （ 河北医科大学第二医院神经外科， 河北" 石家庄" $%$$$$ ）
" " 〔 关键词〕 " &’(! ； 脑； 脊髓； 解剖定位； 调节因素 〔 中图分类号〕 ! "#$$% &’ ； "#$’ ； "()#% #! ! 〔 文献标识码〕 ! *! ! 〔 文章编号〕 ! ’++,-.$+$ （ $++( ） +&-+&+/-+#
〔)〕 " " &’(! 在脑组织的分布随发育而变化。LE5 等 在大鼠生
后发育过程中检测了脑 &’(! 表达水平， 发现 &’(! 在生后第 # 周含量较低， 在第 > 周明显增加， 由生后 @ F 的 >I 增到生后 #! F 的 >%I 。&’(! 表达时间过程及模式显示： 从发育的第 > 周开始， &’(! 已经开始对脑内水和 J K 体内平衡起重要作用。 还有研究发现 &’(! 在从神经干细胞开始分化为胶质细胞的 初期和胶质细胞分化周期的 M$ 、 M# 期均有表达， 推测 &’(! 参
〔 (= 〕 其生物效应的变化。7/N/O/5/ 等 研究结果显示 "#$% : 端
"#$% 表达水平特别低， 并且在产生后第 ( 周增加。这一点与 脑组织的发育中 "#$% 表达相似。 !" "#$! 功能的调控机制 ! ! "#$% 的调控可发生在基因水平包括 567" 转录， 也可发 生在分子水平包括蛋白质量的变化和功能活性的变化， 甚至分 子结构以及亚细胞定位改变。 !# $ ! "#$% 的短时程调节 ! "#$% 的短时程调节主要是通过 蛋白质磷酸化。"#$% 上含有大量蛋白激酶 " （ $8" ） 、 钙 9 钙调 素依赖蛋白激酶! （ :/;8!） 、 蛋白激酶 : （ $8: ） 、 酪蛋白激酶 （ :8!） 磷酸化位点。"#$% 上的 <-0 ’’’ 残基是钙调节蛋白 ! 磷酸化和 $8" 磷酸化的位点， 磷酸化后会增加 "#$% 的通透 性。而 $8: 激活后下调 "#$% 表达， 是通过 <-0 ’=> 残基磷酸 化。抗利尿激素 （ "*$） 可以通过 :/;8 ! 磷酸化增加 "#$% 表 达， 导致低渗透压条件下的细胞水肿， 而且这种作用可被 $8:
〔 #= 〕 放 J K 的辅助作用。国内石向群等 观察到 &’(! 除表达于胶
而在神经细胞上分布是有选择性的， 主要分布于细胞体较集中 的神经核团或神经细胞层的胞体上。 " " 一般认为， &’(! 是大脑的主要水通道蛋白， 广泛分布于前 脑、 间脑、 中脑、 小脑、 脑干等部位。其中， 主要分布于星形胶质
〔 ’( ， ’) 〕 ! ! "#$% 也表达于脊髓组织&脑脊液接触的部位 。与中
・ =>E・
〔 (% 〕 大脑 "#$% 免疫反应也有增加。唐宇平等 发现急性脑出血
央管和蛛网膜下腔脑脊液接触的沿室管膜和软膜排列的胶质 细胞 "#$% 表达丰富， 室管膜细胞有微弱着色， 主要位于基底 膜。与其他上皮组织不同， 室管膜细胞没有基底膜， 取而代之 的为其下胶质细胞的胶质膜形成基底膜。同样的解剖结构也 存在脊髓表面的软膜和神经胶质膜之间的连接。这些解剖特 点提示 "#$% 在调节脊髓和周围的脑脊液之间水的转运可能 起重要作用。 ! ! *+,-../01&2344/0-..1 等
〔(I〕 !# ! ! 其他因素! T+ 等 发现低渗环境可导致星形胶质细胞水
$8: 活性增加的同时伴有 "#$% 及其 567" 表达的降低， 认为 $8: 激活后降低了 "#$% 基因表达和蛋白含量， 而且还可对低
〔 ’A 〕 表达的 "#$% 进行磷酸化使其功能丧失。@/5/51,1 等 则发
细胞、 软脑膜、 室管膜、 脉络丛、 脑血管的内皮细胞、 下丘脑的视
〔=， !〕 上核和室旁核 ： 其分布具有极性， 突 "对于星形胶质细胞，
出是靠近蛛网膜下腔、 位于血管周围的星形胶质细胞表面和星 形胶质细胞的终足紧密包绕毛细血管壁形成的一层胶质界膜
#" 北京大学人民医院神经外科 作者简介： 孙国柱 （ #)*)+） ， 男， 医学博士， 副主任医师， 主要从事脑水肿 以及脊髓空洞症的基础及诊治研究。 万方数据
质细胞细胞膜外， 还大量表达于脊髓前角运动神经元胞膜， 至 于其功能尚不清楚。
孙国柱等! 水通道蛋白 % 在中枢神经系统中的分布及其调节! 第 = 期
细胞膨胀等容量变化十分敏感， 渗透压改变 #I 即可通过合成 和释放抗利尿激素 （ &H( ） 调节肾脏水的排泄。这一现象提示 &’(! 可能作为渗透压感受器或受体， 通过加强对微小渗透压 变化产生迅速而敏感的细胞容量改变， 而在下丘脑的 &’(! 调 节渗透压， 参与全身的水代谢。&分布于海马、 小脑、 脑干神经 核团和部分皮质神经元上的 &’(! 主要参与调节细胞外间隙 大小以及细胞外间隙中的 J K 浓度。
〔>〕
免疫胶体金技术证实 &’(! 在脊髓分布于灰质和邻近脊髓血
〔 #> 〕 管上皮细胞的胶质细胞突起。 H2QERR,10+S.TT,1ERR0 等 发现在
的实验结果发现 &’(! 主要分布于星形胶质细胞膜表面，
灰质， &’(! 除高度表达于星形胶质细胞形成的血管周围终足 外， 还广泛弥散于神经毡， 只有神经元胞浆不着色， 着色的浓度 最密集存在后角的’和(板层， 自背侧到腹侧存在梯度递减变 化， 但中央管周围区域和胸段的中间外侧柱着色仍高。在白 质， &’(! 免疫活性集中在起自灰质并向脊髓表面放射的传导 束上， 可能为细胞在郎飞 （ 氏） 结动作电位传播时发挥的缓冲释
现改变 $8: 活性， 可以明显改变胶质细胞 "#$% 及其 567" 表 达水平， 而且这一效应可以被 $8: 抑制剂所逆转， 但是蛋白合
〔 ’E 〕 成抑制剂并不改变 B$" 对胶质细胞 "#$% 的影响。 C/D 等
使用 $8: 活化剂降低了转染 "#$% 基因的卵母细胞在低渗状 态下细胞肿胀程度， 同时发现卵母细胞内磷酸化 "#$% 比例明 显升高， 提示了蛋白激酶活化剂具有导致 "#$% 磷酸化、 活性 消失的作用。"#$% 与血浆蛋白相互作用可以阻止 $8: 依赖
〔%〕 上表达强烈 ， 可能由于此界膜构成血脑屏障的第二道隔膜，
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〔*〕 吸收 。$内皮细胞两侧表达的量没有差别， &’(! 与细胞内 〔@〕 陷相关 。%还有学者发现 &’(! 在下丘脑的视上核和室旁 〔7〕 核神经元细胞膜上也有分布 ， 这些核团的神经大分泌细胞对
〔 #$ 〕 与了血脑屏障的功能， 并与脑发育密切相关 。
#! &’() 在脊髓的分布及其功能
〔 ## 〕 " " 有关 &’(! 在脊髓表达和功能的研究有限。 NOP20 应用
&’(!3G?& 在大鼠星形胶质细胞内有表达， 而在神经元、 少突 胶质细胞、 小胶质细胞和脑膜成纤维细胞内未见表达。 HE5E10 等
〔 ’% 〕 〔 ’? 〕 抑制剂所抑制 。孙国柱等 发现在脊髓空洞前状态发病中
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" " 水通道蛋白 ! （ ,-.,/0123! ， &’(! ） 是 #))! 年 4.56 等利用 水通道蛋白家族的同源性克隆分离出来的， 在中枢神经系统分 布最为丰富， 参与了脑脊液的重吸收、 渗透压调节。近期研究 证实 &’(! 参与了脑挫伤、 肿瘤、 炎症、 脑血管病所引起的一系 列脑水肿病理过程。现对 &’(! 在中枢神经系统的定位及其 调节机制作一综述。 ’! &’() 分子结构和遗传特性 " " &’(! 是由 ! 个独立具有活性的亚单位组成的四异聚体， 其氨基端和羧基端均位于胞内， 整个分子前后两部分在序列上 相似， 呈 #7$8 定位的正面对称结构。每个亚单位含有 * 条疏水 性的跨膜 ! 右手螺旋结构， 均有独立转运水的孔道。各亚单位 间有 % 个长度不同的连接环 （ &、 9、 :、 ; 和 < 环） ， &、 :、 < 环为 胞外环， 9、 ; 环为胞内环。 &、 :、 ; 环为 = 个不同长度的连接 环； 9、 < 环为 > 个功能性的长环， 分别含 = 个主要为天冬+脯+丙 氨酸 （ ?(&） 的氨基酸， 这些 ?(& 环从双分子层相对的面折叠 入膜中， 在双分子层中线处交叉重叠就形成了狭窄的开放水孔 道， 且周围被 * 条跨膜的螺旋所包绕。分子重组体研究证实其 每个单位的孔道呈 “ 沙漏” 模型。&’(! 第 #7) 位氨基酸残基不 是半胱氨酸， 不能与汞结合堵塞水通道， 又称汞不敏感性水通 道蛋白。 " " &’(! 基因由 ! 个外显子组成， 分别编码 #>@ 、 %% 、 >@ 、 )> 位 氨基酸 序 列， 其 间 有 = 个 内 含 子， 其 长 度 分 别 为 $A 7 、 $A = 和 %A > BC。&’(! 基因定位于人的染色体 #7- ##A > 与 -#>A # 之间 的连接处。 $! &’() 在脑内的分布及其功能 " " &’(! 主要分布在星形胶质细胞膜， 至于是否还存在于神
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水通道蛋白 ! 在中枢神经系统中的分布及其调节
孙国柱" 张庆俊# " 王" 浩" （ 河北医科大学第二医院神经外科， 河北" 石家庄" $%$$$$ ）
" " 〔 关键词〕 " &’(! ； 脑； 脊髓； 解剖定位； 调节因素 〔 中图分类号〕 ! "#$$% &’ ； "#$’ ； "()#% #! ! 〔 文献标识码〕 ! *! ! 〔 文章编号〕 ! ’++,-.$+$ （ $++( ） +&-+&+/-+#
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后发育过程中检测了脑 &’(! 表达水平， 发现 &’(! 在生后第 # 周含量较低， 在第 > 周明显增加， 由生后 @ F 的 >I 增到生后 #! F 的 >%I 。&’(! 表达时间过程及模式显示： 从发育的第 > 周开始， &’(! 已经开始对脑内水和 J K 体内平衡起重要作用。 还有研究发现 &’(! 在从神经干细胞开始分化为胶质细胞的 初期和胶质细胞分化周期的 M$ 、 M# 期均有表达， 推测 &’(! 参
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"#$% 表达水平特别低， 并且在产生后第 ( 周增加。这一点与 脑组织的发育中 "#$% 表达相似。 !" "#$! 功能的调控机制 ! ! "#$% 的调控可发生在基因水平包括 567" 转录， 也可发 生在分子水平包括蛋白质量的变化和功能活性的变化， 甚至分 子结构以及亚细胞定位改变。 !# $ ! "#$% 的短时程调节 ! "#$% 的短时程调节主要是通过 蛋白质磷酸化。"#$% 上含有大量蛋白激酶 " （ $8" ） 、 钙 9 钙调 素依赖蛋白激酶! （ :/;8!） 、 蛋白激酶 : （ $8: ） 、 酪蛋白激酶 （ :8!） 磷酸化位点。"#$% 上的 <-0 ’’’ 残基是钙调节蛋白 ! 磷酸化和 $8" 磷酸化的位点， 磷酸化后会增加 "#$% 的通透 性。而 $8: 激活后下调 "#$% 表达， 是通过 <-0 ’=> 残基磷酸 化。抗利尿激素 （ "*$） 可以通过 :/;8 ! 磷酸化增加 "#$% 表 达， 导致低渗透压条件下的细胞水肿， 而且这种作用可被 $8:
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而在神经细胞上分布是有选择性的， 主要分布于细胞体较集中 的神经核团或神经细胞层的胞体上。 " " 一般认为， &’(! 是大脑的主要水通道蛋白， 广泛分布于前 脑、 间脑、 中脑、 小脑、 脑干等部位。其中， 主要分布于星形胶质
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