海洋抗癌药物的研究进展
摘要：近年来海洋药物以其独特的疗效和低毒性正广泛引起人们的关注，这是一个拥有巨大开发潜力的新兴领域。本文海洋抗癌药物的研究现状，以海洋抗癌药物的结构将其进行分类，并举例阐述。对海洋药物的前景进行了分析和展望。
关键词：海洋药物抗癌机制发展
海洋是人类可持续发展的宝贵财富，是拥有巨大开发潜力的新兴领域，蕴藏着极为丰富的海洋药物药物资源。随着科技水平的日趋发展，一个以向海洋索取药物为标志的“蓝色医药产业”正在全世界范围内兴起。
海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有1O％具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来．1％具有抗癌活性[1]。
日前．我国已逐步形成了一个集教学、科研、生产为一体的较系统的海洋药物发展体系。海洋药物的研究事业正方兴未艾，并且在我国的药学研究和生物技术研究领域占有越来越显著的地位。我国科研人员对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。迄今已研究的海洋生物估计约有500多种，申请获得的发明专利约5O余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技术的研究成为我国海洋药物研究的四大特点。我国目前已有6种海洋药物荻国家批准上市，分别是：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘露醇等[1]。此外，尚有多个拟申报一类新药的产品进入临床研究．如新型抗艾滋病海洋药物“911”、抗心脑血管疾病药物“D一聚甘酯”和“916”等．国家二类新药治疗肾衰药物“肾海康”等。
海洋抗肿瘤药物的作用机制一般为：(1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞；(2)调节蛋白激酶C(PKc)合成；(3)抑制蛋白质合成；(4)增强机体自动防御体系，诱导白细胞介素2(IIJ_2)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)等分泌；(5)抑制肿瘤新生血管形成。目前，已从海绵、海鞘、海兔、海藻、珊瑚等海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质[2]。海洋药物以其独特的疗效和低毒性正广泛引起人们的关注。现从海洋药物已知的主要活性成分分类简述如下[3-6]：
1 氨基酸类(Amino acids)
蛋白质主要是由氨基和羧基的化合物构成，而氨基酸是维持生命的基本物质，构成蛋白质的氨基酸有艺0余种。目前可作药用的氨基酸有100余种。有关海洋抗癌药物的主要品种有：1．1 藻兰蛋(phycocyanin)为蓝藻、红藻及隐藻中的1种水溶性蛋白色素。现已证实藻兰蛋白有抑制癌细胞并有光敏作用，用于激光治癌无毒性、无副作用。
1．2 牛磺酸(taurine)为氨基乙磺酸，海藻、腔肠动物及甲壳类中均含有。对老年人可作为保健品服用，近谓，有一定的抗肿瘤活性，因其毒副作用小，生物活性高，故应用范围渐广。牡蛎肉中牛磺酸含量较多。牡蛎制品在临床上可用于肿瘤患者放、化疗后白细胞和免疫功能低下等。
1．3 龟鳖甲胶是传统的中药。海龟胶中有15种氨基酸，其中脯氨酸的含量最高，能改善肿瘤病人症状。
2 多肽(Polypeptides)
2．1 凝集素(1ectins)又称选择素，在海洋藻类、软体及甲壳类动物和鱼类中广泛存在。红藻的羽状翼藻凝集素对肿瘤细胞有强凝集活性。粗壮红翎藻的3种凝集素及冻沙菜凝集素在体外分别能抑制白血病细胞L1210及小鼠乳腺癌细胞FM3A 的增殖，有望作为抗癌用药。2．2 鲨鱼软骨血管形成抑制因子。鲨鱼软骨作为抗肿瘤药是非特异性的，是通过阻止肿瘤周围毛细血管生长而达到抑制肿瘤生长的作用，现已有沙克1号的产品，对肺癌、肝癌、乳
腺癌、消化道肿瘤、子宫颈癌、骨癌等血管网的丰富实体瘤有治疗作用。
2．3 鱼尾刺《本草纲目拾遗》载：尾有毒，主治齿痛，现民间用治食道癌及胃癌等。
2．4 海豹肽(又称海狗肽或海豹肉肽)为海豹骨骼肌肉中提取的含有20种氨基酸的肽类，对肿瘤亦有一定疗效。
2．5 降钙素(calctonin，CT)是由32个氨基酸组成的直链多肽。现临床应用的鳗降钙素(又称依降钙素)可改善骨转移性肿瘤的高钙血症及早期诊断甲状腺髓样癌等。
2．6 环肽
2．6．1 环二肽(dipeptide)可作为抗肿瘤的新药，给药途径必须是非口服，才能有效。2．6．2 海兔毒素(doIastatins)从截尾海兔中分离得的脂肽类化合物海兔毒素A、B、C，现已知C经动物试验有强抑制细胞生长作用，具有抗P388白血病及B，黑色毒瘤的作用。上述含有两种新的噻唑氨基酸，较为少见，将有助于从噻唑氨基酸发展成抗肿瘤制剂。。目前，人们分离得到新的海兔毒素类化合
物[如auristatin PHE、LU103793、海兔毒素18、海兔毒素19等]正处在临床前试验阶段。2．6．3 膜海鞘素(didemnins)从被囊动物膜海鞘科动物中分离出的提取物，经分离精制得膜海鞘素A、B、C，为脂肽类环状缩肽。现已发现海鞘类生物活性物质有显著抗肿瘤作用。膜海鞘素B对P。。。白血病小鼠存活期延长99 ，对B，黑色素瘤小鼠可延长60 ，膜海鞘素B比A作用更强，在低浓度时对人类乳腺癌、卵巢癌、肾癌及肉瘤等均有明显活性。美国国立癌症研究所(NCI)对膜海鞘素B的临床I期研究已结束，取得了如期的效果。
3 苷类(GIycosids)
3．1 皂苷
3．1．1 刺参苷从刺海参中分离得的三萜类皂苷为刺参苷A、A 及C。刺参苷A 及C的细胞毒性均较高，故有抗肿瘤活性。
3．1．2 海参苷我国海参资源丰富，由于品种不同有些差异，但均具有抗肿瘤作用。3．1．3 海星皂苷从海星纲动物中分离得的皂苷是甾体皂苷，一般具有抗癌作用。
3．2 糖蛋白
3．2．1 蛤素是从鲍中提取得鲍灵I、Ⅱ及Ⅲ，分别有抗菌、抗病毒及抑制肿瘤生长的活性。从蛤仔、文蛤等提取得到的蛤素能抑制Kerbs一2腹水瘤及S 。肉瘤的生长。
3．2．2 扇贝糖蛋白对小鼠移植性S 。肉瘤有较显著的抑制作用。
3．2．3 海扇糖蛋白对ICR小白鼠的S 。肉瘤的抑制率为77 ～88．5 。
3．2．4 乌鱼墨近年从乌鱼墨汁中发现1种全新结构的粘多糖，是由两种单糖和蛋白质分子相连，能抗小鼠纤维系恶性肿瘤，现又证明乌贼墨具有刺激和增强巨噬细胞活性作用和对小鼠移植瘤有抑制作用。
4 脂质(Lipids)
4．1 鲨肝醇(b~tio1)从鲨鱼肝中取得，后发现其它如柔鱼蟹类等亦有存在。口服可升白细胞、抗放射损伤，现用于各种原因引起的粒细胞减少症。
4．2 鱼肝油酸钠(sodium morrhuate)制成注射液，作为硬化剂用于下肢静脉曲张及晚期宫颈癌。
4．3 多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids)又称高度不饱和脂肪酸(HUFA)，以鱼类、藻类为原料的鱼油制剂种类很多，w一3系的廿二碳六烯酸(DHA)有防止大脑功能衰退及抗癌作用。
4．4 软海绵酸从软海绵属中分离得到的大田软海绵酸，能抑制致癌基因，使它逆转为正常表现型，其同族酶也可作为肿瘤促进剂。
4．5 鲨鱼油以姥鲨鱼肝油中的角鲨烯及多种不饱和酸的综合成分研制成口服乳剂，能明显增强机体的抗癌能力，经组织学观察表明，能趋向性进入瘤细胞内，使瘤细胞退化和坏死。
