儿童药物性肝损伤的发病机制与诊治
药物性肝损伤(drug induced liver injury , DILI)是常见的药物不良反应(adverse drug reaction , ADR)之一，轻者仅表现为血清转氨酶和胆红素升高，重者可出现急性肝功能衰竭，
甚至导致患者死亡。儿童用药较多，但一方面目前用于儿童的药物大多数只在成人中进行了临床试验，缺乏充分的儿童应用安全性相关数据；另一方面儿童发育中的肝脏对药物的代谢、
转化等功能尚不成熟，因此在儿童DILI的处置上也有诸多有别于成人之处。现就临床共同
关注的儿童DILI相关问题做一介绍。
一、儿童DILI的流行病学
目前国内外有关儿童 DILI的临床研究资料不多，数据大多来自ADR监测网和小规模的临床观察。
1 ?流行率：
在世界卫生组织 Vigibase数据库中，2000至2006年共报告DILI 6 595例，占儿童全部 ADR的1.1% ［1］。在英国2000至2009年的ADR报告中，2008年DILI报告病例最多，药物过量和肝损伤分别位居非疫苗所致的ADR的前两位，其中由对乙酰氨基酚所致的12岁以下儿童DILI即达89例【2］。在一篇对2007年582项儿科药物随机对照试验的分析报告中，发现66项试验(11%)报道了严重ADR ,其中肝细胞毒性位于各种严重ADR的首位［3］。解放
军第三O二医院2001至2010年收治了 703例非肝炎病毒所致儿童肝病，由DILI引起的达74例(10.53%)，仅次于肝豆状核变性(46.23%)和胆道相关疾病(11.66%) ［4］。
2 ?年龄与性别分布：
在Vigibase数据库的6 595例儿童DILI中，＜3岁、3?11岁和12?17岁患儿分别为1 360、
1 962和3 273例，分别占20.62%、29.75%和49.63% ［1］。其中，女性、男性及未知性别者分别为3
136例(47.55%)、3 328例(50.46%)和131例(1.99%)。在朱欣欣等［5］报道的64 例儿童DILI中，＜3岁、3?12岁和＞12岁分别为17、37和10例，分别占26.56%、57.81% 和15.63%。 3岁以上儿童DILI病例数占总数的 70%以上，但不排除因低龄儿童 DILI不易发现导致报道病例数较少的可能。
3 .常见致儿童 DILI的药物：
在Vigibase数据库中，引起儿童 DILI的常见药物有解热镇痛药（扑热息痛）、抗癫痫药物（如
丙戊酸、卡马西平卜抗微生物药（如米诺环素、头孢曲松、红霉素、齐多夫定、伏立康唑
）、
免疫抑制剂（如巴利昔单抗、环孢素、甲氨蝶呤等）、抗注意力缺陷多动障碍药（阿托莫西汀）
及抗精神病药（奥氮平等）等［1］。朱欣欣等［5］的研究中，引起DILI的药物主要有化疗药
（31.6%）、抗生素（28.9%）、抗结核药（14.5%）、抗癫痫药（9.2%）和中草药（5.3%）o上述药物致儿童 DILI 最为常见，推测可能与儿童发病特点有关，因儿童免疫力较低，感染性疾病发病率较成人高，
且由于神经系统发育不完善，感染后易发生高热惊厥、抽搐，因而抗感染药物、解热镇痛药、
抗癫痫药使用率高，导致相应的DILI病例报道较多。值得注意的是，中草药所致DILI并不少见，如何首乌、雷公藤、黄药子、土三七等草药⑹刀，消核片、壮骨关节丸、复方青黛丸、
速效感冒胶囊等口服中成药［8］，双黄连注射液、丹参注射液、葛根素注射液等静脉制剂［8］, 均有导致DILI的报道，甚至用于保肝的方剂龙胆泻肝汤及小柴胡汤亦可导致DILI［9］o
二、儿童药物代谢特征及致DILI的机制
（一）儿童药物代谢特征
2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B）
391例儿童药物性肝损伤回顾性分析 发表时间：2018-05-04T15:33:50.663Z 来源：《医师在线》2018年2月上第3期作者：封心玲 [导读] 需要监护人在给儿童用药时关注药物使用的安全性，避免过量及合并其他有肝损伤的药物。 江苏省沛县人民医院 221600 药物性肝损伤是主要的药物不良反应之一，其发生多具有不可预测性。而儿童作为一个特殊群体，免疫功能尚不健全，对潜在具有肝毒性的药物的耐受性下降，易出现药物性肝损伤。本文检索了国内有关药物性肝损伤的文献，探讨其可疑药物，以期为临床合理用药提供参考。 1.资料与方法 1.1文献来源主要检索中国知网载录2009年1月至2016年5月在线相关文献。主题词为药物性肝损伤、药物性肝损害、药物性肝病、儿童等。共查到相关文献11篇，共涉及儿童药物性肝损伤病例391例。 1.2方法利用Excell表格进行统计，将资料中涉及的信息录入表格中，以回顾性分析的方式对儿童药物性肝损伤患者年龄、性别、可疑致病药物进行汇总。 2.结果 2.1一般资料 391例儿童药物性肝损伤患者中，男234例，占59.85%，女157例，占40.15%。 统计的年龄段主要是1个月-16 岁，其中≤3岁56人，＞3-6岁109人，＞6-12岁138人，＞12-16岁88人。 2.2致肝损伤药物 汇总分析发现导致药物性肝损伤的药物种类达30多种，其中以抗感染药物、中药、解热镇痛药引起药物性肝损伤的病例居多，在抗感染药物中存在着多种抗菌药物联合应用的情况。具体情况见表1。 表1 致肝损伤的可疑药物 2.3治疗及预后 患者入院后，停用可疑致肝损伤的药物，给予给予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷等药物进行保肝治疗。在391例患者中，有30例患儿出现肝衰竭，其中4例因肝衰竭死亡；其余患儿在经过保肝对症处理后，肝功能恢复正常。 3.讨论 药物性肝损伤指的是在药物治疗过程中出现药物对肝脏的毒性损害或是机体对药物及其代谢产物发生过敏反应而致肝脏损害的疾病。根据医学科学国际组织委员会的标准[1]，药物性肝损伤分为以下三种类型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型以及混合型。有些药物性肝损伤与用药剂量有相关性，有些与用药剂量没有关系，具体发病机制尚不明确，有研究认为与基因多态性可能相关。在一些文献报道中认为主要的发病机制包括药物自身毒性对肝脏组织产生了损害和机体自身对药物产生异质反应或过敏反应，并造成肝脏组织损害，以及药物对肝脏血流产生干扰而致组织损伤。 药物性肝损伤的诊断缺乏金标准，因此鉴别诊断比较困难。需要再临床排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及遗传代谢疾病等其他肝病的基础上，在根据患者的用药史，检查结果进行综合诊断，这需要临床医师的经验有很大关系。儿童出现药物性肝损伤时以尿黄、眼黄、乏力、纳差、腹痛、黄疸等为主要临床表现。另外也有一些肝外症状如发热、皮疹等临床表现。因此当儿童出现以上临床表现并有用药基础的情况，需要及早治疗。有些患者年龄较小，无法正常描述一些症状，可能仅能在检查肝功能时发现药物性肝损伤的发生。因此在使用一些常见已引起肝功能损伤的药物时，需要监测患儿的表现以及复查肝功能，减少药物性肝损伤的发生。 儿童作为一个特殊群体，一直以来，儿童合并基础疾病少，对药物敏感性不同，以及用药疗程较短等原因，儿童被认为发生药物性肝损伤的危险的较低，然而，近年来一些研究却发现儿童，尤其是青少年，发生药物性肝损伤的危险性更高[2]。儿童药物性肝损伤的预后一般较好。但是，可见部分患儿出现肝衰竭，并导致死亡的情况，需引起重视。大部分儿童药物性肝损伤是由于出现症状后才被发现，因此，一旦出现不适症状的儿童，应及时检查肝功能并尽早治疗，避免肝衰竭的出现。 明确的用药史是诊断药物性肝损伤的前提，因此了解哪些药物容易引起肝损伤至关重要。通过文献分析，可以看出在391例病例中，常见引起肝损伤的药物包括抗感染药物、中药、解热镇痛药、抗肿瘤药物、抗结核药物等。抗感染药物一直是引起我国药物性肝损伤的主要致病药物，原因主要包括两个方面：一方面存在抗感染药物的无指证用药，比如给予感冒的儿童选择抗感染药物，另一方面，抗感染药物联合用药也是造成出现儿童药物性肝损伤的因素之一，由于儿童代谢、排泄能力弱，两种或两种以上抗感染药物的联合使用造成了肝脏负
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点 导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。 一、DILI的诊断策略 1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法 初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。 ? RUCAM量表 RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。 应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准： （1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。
药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（https://www.doczj.com/doc/d95486161.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（https://www.doczj.com/doc/d95486161.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。 在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源：丁香园作者：galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I 是DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。
儿童的药物性肝损伤 谢新宝王建设 与成人一样，儿童药物性肝损伤（DILI）的诊断也相当复杂，目前没有标准化的诊断方法，需要排除其他原因导致的肝损伤并根据患者在应用和停用可疑药物时的临床表现作出判断。婴儿和儿童对肝毒性药物的敏感程度与成人不同，在某些情况下，儿童中药物代谢途径发育尚未成熟会延缓有毒药物的降解，从而更易发生肝毒性；另外一些情况下，儿童中药物代谢途径发育尚未成熟会抑制有毒代谢产物的产生，从而较少发生肝毒性。 发育药理学 生长发育过程中的变化可显著影响机体对药物的反应。美国儿科学之父Abraham Jacobi早在十九世纪80年代就认识到应根据年龄调整药物用量，他说：“儿科所针对的不是成人的缩影，同样疾病不是简单地缩小体积相应减少剂量，儿童有其自身独立的用药范围和阈值”。考虑到生命早期独特的药效学和药物反应，成人的研究并不总适用于儿童。发育药理学的原则应该应用于我们临床治疗决策中，以往决定儿童用药剂量的方法并不可靠，有可能使不安全和无效的药物治疗应用于儿童。 儿童DILI特点 儿童DILI相对少见，且大多肝损伤轻微，一旦停用相应药物多可自然恢复。但仍有不少药物可导致急性肝衰竭，如对乙酰氨基酚。DILI机制部分是儿童特有的因素，包括（1）药物代谢机制发育不成熟（2）同时应用多种药物（3）基因多态性（4）“特殊的”儿童疾病及儿童自身因素，如饮食、环境、反复病毒感染等。 儿童带给我们的教益 儿童疾病的特殊性为我们提供了更好地认识了DILI机制的独特机会，如有关线粒体病变的先天缺陷（电子转运缺陷和/或β氧化缺陷）可提供深入地认识药物诱导线粒体肝损伤的视角。同样地，毛细胆管转运缺陷使人们认识了一些少见的遗传病，也拓展了对DILI的机制的认识。包括对DILI的遗传易感性和分子机制的认识，如致胆汁淤积药物和雌激素代谢物能抑制毛细胆管胆盐外运泵（BSEP）调节的胆汁酸转运从而导致DILI的发生。 UNOS资料 器官共享网（UNOS）中1990至2002年肝移植资料表明，儿童DILI致急性肝衰竭(ALF)行肝移植者占15％，共41例，可疑药物分别是对乙酰氨基酚（15例）、丙戊酸钠（8例）、丙基硫氧嘧啶（4例）。评价与丙戊酸钠有关的儿童急性肝衰竭时应注意是否有潜在的线粒体肝病。 自PALF研究组资料 儿童急性肝衰竭（PALF）研究组的资料显示，348例儿童急性肝衰竭病因中对乙酰氨基酚所导致的急性肝衰竭占14％，其他药物性急性肝衰竭占5％。但该组患儿49％的ALF原因不能确定，其中可能包括未被诊断的DILI。非对乙酰氨基酚相关ALF仅见于年长儿。不同亚组患者的预后不同，20％非对乙酰氨基酚相关ALF患儿死亡或进行肝移植，但均未表现出肝性脑病的症状。尽管急性肝衰竭罕见，但接受精神镇静药物的患儿药物相关的肝损伤相对常见。 DILI协作网研究资料
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l～lO人发病。但法国学者Sgro等经对81 301人研究三年认为，每1O万用药者中大约有11～15人发病。 1 药物性肝损伤的发病机制 根据Zimmerman对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。 1．1 固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。 1．1．1 直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。 1．1．2 间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。 药物固有毒性引起肝损害的特点： 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害； 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现； 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。 1．2 特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 1．2．1 免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。 1．2．2 代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。 特异体质者药物性肝损害特点： 1不可预测性; 2仅发生在某些人或人群(特异体质) ,或有家族集聚现象; 3与用药剂量和疗程无关; 4在实验动物模型上常无法复制; 5具有免疫异常的指征; 6可有肝外组织器官损害的表现。
儿童药物性肝损伤的发病机制与诊治 药物性肝损伤(drug induced liver injury , DILI)是常见的药物不良反应(adverse drug reaction , ADR)之一，轻者仅表现为血清转氨酶和胆红素升高，重者可出现急性肝功能衰竭， 甚至导致患者死亡。儿童用药较多，但一方面目前用于儿童的药物大多数只在成人中进行了临床试验，缺乏充分的儿童应用安全性相关数据；另一方面儿童发育中的肝脏对药物的代谢、 转化等功能尚不成熟，因此在儿童DILI的处置上也有诸多有别于成人之处。现就临床共同 关注的儿童DILI相关问题做一介绍。 一、儿童DILI的流行病学 目前国内外有关儿童 DILI的临床研究资料不多，数据大多来自ADR监测网和小规模的临床观察。 1 ?流行率： 在世界卫生组织 Vigibase数据库中，2000至2006年共报告DILI 6 595例，占儿童全部 ADR的1.1% ［1］。在英国2000至2009年的ADR报告中，2008年DILI报告病例最多，药物过量和肝损伤分别位居非疫苗所致的ADR的前两位，其中由对乙酰氨基酚所致的12岁以下儿童DILI即达89例【2］。在一篇对2007年582项儿科药物随机对照试验的分析报告中，发现66项试验(11%)报道了严重ADR ,其中肝细胞毒性位于各种严重ADR的首位［3］。解放 军第三O二医院2001至2010年收治了 703例非肝炎病毒所致儿童肝病，由DILI引起的达74例(10.53%)，仅次于肝豆状核变性(46.23%)和胆道相关疾病(11.66%) ［4］。 2 ?年龄与性别分布： 在Vigibase数据库的6 595例儿童DILI中，＜3岁、3?11岁和12?17岁患儿分别为1 360、 1 962和3 273例，分别占20.62%、29.75%和49.63% ［1］。其中，女性、男性及未知性别者分别为3