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第13卷 第1期 2011 年 1 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 13 No. 1 Jan .，2011
青蒿素（Artemisinin，Art）是我国药学家首先于
1971年从菊科植物黄花蒿（Artemisia annual）叶中分离得到的具有过氧桥的倍半萜内酯，其分子式为C 15H 22O 5，其后发现了双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物。青蒿素及其衍生物是有效安全的治疗恶性疟疾的药物，近年发现，此类药物还具
有抗炎和较为复杂的免疫抑制作用[1-2]
。自身免疫性疾病大多为慢性或进行性疾病，需要长期用药，现有治疗药物的毒副作用较大，寻找安全有效的治疗药物仍是其研究的重点。据青蒿素类药物可以影响免疫系统，因此有学者将其用于治疗自身免疫疾病，并取得了一定的成果。但人们对于此类药物的作用机制尚不十分清楚。本文将对青蒿素及青蒿素类衍生物在自身免疫病方面的研究作一综述。
1 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫病，以抗核抗体为代表的自身抗体的产生、免疫复合物沉积及多系统损害为特征，SLE 的发病机制涉及了固有免疫参与的免疫耐受的丧失、淋巴细胞的异常活化以及免疫效应阶段的组织病理损伤等免疫应答的多个层面[3]。近年来用青蒿素类药物治疗SLE 有较多研究。
1.1 实验研究
1.1.1 对免疫细胞的影响
CD 4和CD 8分别是辅助性T 细胞和细胞毒性T
细胞的表面标志。SLE 患者中T 细胞总数通常是减少的，而且存在T 细胞功能障碍，以CD 4+T 细胞活性增加和CD 8+T 细胞活性减弱为特征。在NZB/NZW F1狼疮小鼠及SLE 患者可发现CD 8+T 细胞数量减少、功
能障碍
[4-5]
。CD 54为细胞间黏附因子-1（ICAM-1）表面标志，T 细胞的识别和活化、细胞毒T 细胞对靶细胞的杀伤及T、B 淋巴细胞间的相互作用等均有ICAM-1参与。采用直接免疫荧光法检测，发现双氢青蒿素可以增加狼疮小鼠T 淋巴细胞（尤其是CD 8+T 细胞）的数量，同时抑制B 淋巴细胞增殖[6]。用流式细胞仪检测亦发现高剂量的青蒿琥酯片（1.68mg/只）可升高狼疮小鼠外周血CD 4、CD 8同时抑制CD 54
的表达[7]
。因此推断青蒿琥酯可调节狼疮小鼠的细胞免疫功能，改善T 细胞功能、抑制B 细胞的过度活化及过度免疫反应，双向调节免疫反应。
自然杀伤性T 细胞（NK 细胞）是重要的免疫活性细胞，其主要功能是参与免疫调节，可作用于T、B 细胞对免疫系统起广泛的调节作用。有报道提示青
蒿素对NK 细胞具有较强的抑制作用[8]，同时还能提高巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬活性[9]
。1.1.2 对自身抗体的影响
SLE 患者的血清中含有多种自身抗体，抗ds-DNA 抗体是SLE 的特异性标志，与狼疮性肾炎的活动相关。双氢青蒿素灌胃能显著抑制狼疮小鼠血清中抗ds-DNA 抗体以及TNF-α水平，同时可明显
青蒿素类药物与自身免疫性疾病
肖黎辉1，冯学兵2
（1.南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008）
摘 要：自身免疫性疾病的治疗是一个研究难题，而青蒿素类药物有复杂的免疫抑制/调节作用，文章梳理了
青蒿素及其衍生物在自身免疫性疾病中的实验研究、临床应用的现状，尤其在系统性红斑狼疮及类风湿关节炎两个疾病中的研究应用，为自身免疫性疾病的治疗提示了一个新的研究方向。
关键词：青蒿素；系统性红斑狼疮；类风湿关节炎；综述
中图分类号：R446.6 文献标识码：A 文章编号：1673-842X (2011) 01- 0130- 04
收稿日期：2010-06-10
作者简介：肖黎辉（1982-），女，河南许昌人，硕士研究生，研究方向：中西医结合风湿免疫病。通讯作者：冯学兵（1971-），男，江苏南京人，副主任医师，硕士生导师，博士，研究方向：风湿免疫病。E-mail ：xb.feng@https://www.doczj.com/doc/e12824417.html,。
Artemisinin and Autoimmune Diseases
XIAO Li-hui 1，FENG Xue-bing 2
（1.Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China ；2.Nanjing Drum Tower
Hospital Affiliate to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，Jiangsu，China）Abstract ：
The treatment of autoimmune diseases remains a challenge for clinicians. Recent studies have shown that artemisinin and its derivatives had an effect on immune suppression and regulation, suggesting a role of these drugs in the treatment of autoimmune diseases. In this article current knowledge about artemisinin and its derivatives in the treatment of autoimmune disease especially systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, either experimental or clinical, is discussed. These studies may provide new evidences in the search for novel agents and therapeutic targets for autoimmune diseases.
Key words ：
artemisinin; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; review
13卷辽宁中医药大学学报
改善其肾脏病理改变，抑制肾组织中NF-κB的活化及其蛋白p65的水平，从而抑制多种免疫球蛋白及补体在肾脏沉积，减轻小鼠的肾脏损害[10-11]。青蒿琥酯亦能降低MRL/lpr小鼠抗ds-DNA抗体和抗核抗体、减少蛋白尿排泄、降低血肌酐、增加小鼠体重、延长生存期、抑制脾脏B细胞刺激因子（BAFF）mRNA的表达，显示对狼疮的治疗作用[12]。
1.1.3 对细胞因子的作用
IL-6曾称为干扰素-β2、B细胞刺激因子-2等，其作用主要是增加T细胞IL-2生成和B细胞Ig 生成，是B细胞终末分化并分泌抗体的必需因子，IL-6高表达则导致B细胞活性增强并产生大量的自身抗体。因此，抑制IL-6的分泌能够调节体液免疫。转化生长子β（TGF-β）能抑制各类淋巴细胞增殖和发挥功能，T细胞活化时TGF-β减少，则抑制免疫球蛋白合成的功能减弱，从而导致B细胞活性增强、免疫球蛋白合成增多。青蒿琥酯可使狼疮样小鼠血清中原升高的IL-6明显降低、而使TGF-β基本恢复正常；青蒿琥酯亦可使狼疮样小鼠肾脏组织中IL-6降低,而肾小球上皮细胞表达明显增强的TGF-β在治疗后轻度下降。提示青蒿琥酯可能通过直接或间接影响体内IL-6和TGF-β的表达，调节SLE的异常免疫反应而起到治疗作用[13-14]。
血管内皮生长因子（VEGF）又名血管通透因子，在肾小球内皮细胞、足突细胞、肾小球系膜细胞均有表达。VEGF被认为是调节肾小球通透性的重要因子之一。SLE患者的血清VEGF较正常人显著升高，血清VEGF水平可反映狼疮肾炎患者的疾病活动及肾脏损害情况[15]。青蒿琥酯治疗MRL/lpr小鼠，可明显减轻肾组织内炎细胞的浸润，抑制系膜细胞增殖，检测小鼠肾脏VEGF的mRNA表达及蛋白表达水平均降低，显示青蒿琥酯能明显抑制狼疮的发生发展，对肾脏起到保护作用[16]。
1.2临床研究
青蒿琥酯静脉注射治疗红斑狼疮56例，包括盘状红斑狼疮16例、系统性红斑狼疮30例和亚急性皮肤红斑狼疮10例，结果总有效率分别是94%、90%和80%（按临床症状、皮损完全消退、实验室检查完全正常为痊愈，改善>70%为显效，改善30%~70%为有效，三者相加为总有效率）。用药56例中仅2例出现暂时性网织红细胞下降，停药后自然恢复到正常水平[17]。苓丹片、青蒿琥酯合用少量激素治疗SLE，总有效率达96%，且与单纯西药比较，在改善临床表现、改善常规实验室检查指标、减少激素用量、降低并发症等方面，均具有显著的优越性；进一步探讨其对T淋巴细胞亚群的影响，发现苓丹片和青蒿琥酯治疗组能够升高CD3、CD4及CD4/CD8比值，且优于对照组，推测苓丹片和青蒿琥酯通过诱导CD4细胞活性，升高CD4/CD8比值来增强T淋巴细胞功能，发挥中药的双向调节，使紊乱失衡的免疫系统趋于平衡[18-19]。SLE患者的IL-2活性降低，血清可溶性白细胞2受体（sIL-2R）水平升高，用苓丹片、青蒿琥酯进行干预治疗则能增强IL-2活性，降低sIL-2R水平，平衡紊乱的内环境[20]。
另外，钟嘉熙等[21]专门对青蒿琥酯治疗SLE的安全性做了研究，未发现明显毒副作用。
2 类风湿关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以周围关节病变为主的自身免疫性疾病，通过未明抗原递呈激活CD4淋巴细胞，进而激活特异性细胞免疫及体液免疫而出现关节滑膜的炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨及关节周围韧带、肌腱，最终导致关节畸形和功能丧失。目前亦有不少青蒿素类药物对RA的治疗研究。
2.1实验研究
目前常用的疾病动物模型有佐剂性关节炎（adjuvant arthritis，AA）和胶原性关节炎（collagen induced arthritis，CIA），其中完全弗氏佐剂诱导的AA大鼠的关节组织病理学及血中变化与人RA相似，是一种典型的免疫性炎症模型，而II型胶原诱导的CIA模型能模拟RA的发病机制，其症状、体征以及关节病变与佐剂性关节炎相似，同时体液免疫与细胞免疫异常，为目前国内外较为公认的类风湿性关节炎动物模型。现研究表明，青蒿素的衍生物对这两种模型都有治疗作用。
2.1.1 对细胞因子及其他可溶性介质的影响
细胞因子是一系列局部蛋白调节因子，在细胞生长与激活、炎性反应、免疫反应及细胞分化过程中起到重要作用，在RA中参与血管翳生成、关节滑膜炎、骨和软骨的破坏过程。因此，抑制细胞因子的产生，可以对RA的免疫机制起到反馈调节的作用，控制关节炎症的进展。TNF-α是RA滑膜炎症级联反应的主要调节因子，同IL-1一样可激活滑膜成纤维细胞、破骨细胞等，在类风湿关节炎的病理过程中居中心地位。IL-6则主要是与TNF-α起协同作用，能增强IL-1和TNF-α的效应，还能促进类风湿因子的合成，从而加重关节病变。在AA大鼠中[22-23]，青蒿琥酯可改善大鼠关节炎，降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，亦可降低外周T淋巴细胞（CD3+、CD4及CD3+、CD8）。双氢青蒿素与雷公藤甲素配伍则能明显降低AA大鼠TNF-α、IL-6的踝关节表达[24]。在CIA大鼠中则发现青蒿琥酯对滑膜细胞增殖有显著抑制作用，并能下调滑膜细胞分泌TNF-α和IL-1β水平[25]。对体外培养的活动性RA患者滑膜细胞研究实验发现，青蒿琥酯能明显抑制脂多糖诱导的TNF-α分泌及NF-κB活化，并且呈剂量依赖性，推测青蒿琥酯通过调节NF-κB活性抑制LPS诱导的RA滑膜细胞分泌TNF-α[26]。
蒿甲醚肌肉注射[27]、青蒿琥酯腹腔用药[28]治疗CIA大鼠，发现均可明显降低CIA大鼠足爪肿胀，减少抗Ⅱ型胶原抗体的形成，减少NO的合成，改善大鼠关节病理学损伤，且药物毒性分析显示蒿甲醚及青蒿琥酯均比甲氨蝶呤的耐受性好。新的水溶性青蒿素衍生物SM933则可以通过抑制Th17的活性及其分泌IL-17，减轻炎症反应，改善CIA大鼠病情发展[29]。可见青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚、SM933均可减少炎症介质的产生，降低致炎细胞因子水平，从而缓解RA滑膜炎症。
2.1.2 对细胞凋亡的影响
RA其滑膜细胞过度增生与滑膜细胞凋亡密切相关，诱导滑膜细胞凋亡对治疗RA有积极意义。
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辽宁中医药大学学报13卷
Fas是细胞表面的蛋白受体分子，分布于多种组织细胞，可通过与它的天然配体FasL结合诱导细胞凋亡，Bcl-2细胞凋亡抑制基因，Bax基因与Bcl-2有40%的同源性，却起着加速细胞凋亡的作用。研究发现青蒿琥酯可下调AA大鼠膝关节滑膜细胞Bcl-2基因表达，上调大鼠滑膜组织中Fas/FasL及Bax，提示青蒿琥酯可诱导滑膜细胞凋亡，从而减轻滑膜细胞绒毛状增生[30-31]。青蒿琥酯和甲氨喋呤可使CIA大鼠滑膜细胞停滞在细胞周期G1期，从而抑制滑膜细胞增殖，而且在透射式电镜下可以看到青蒿琥酯作用下大鼠滑膜细胞呈现多种形态的改变，出现凋亡小体，促进细胞凋亡[32]。二氢青蒿素可显著抑制RA患者膝关节滑膜细胞凋亡，并同时明显抑制Akt激酶及NF-κB转录因子的活化，推测二氢青蒿素通过抑制Akt/NF-κB信号通路促进关节滑膜细胞凋亡[33]。
2.2临床研究
崔向军等[34]治疗87例活动性RA患者，均以泼尼松片加甲氨蝶呤为基础治疗，治疗组以基础治疗加口服青蒿琥酯片200mg，每日1次，对照组以基础治疗加口服硫酸羟氯喹片200mg，每日1次。发现两组起效时间及复发次数无显著差异，症状、各项临床指标得到了较好的恢复，与对照组比较疗效相当，不良反应较轻，说明青蒿琥酯对RA的治疗作用与羟氯喹相同。
韦崇等[35]用青蒿琥酯粉针剂静脉注射治疗RA 患者，60mg，每日1次，治疗10天后，停药5天再继续静脉注射治疗，对照组口服或静脉注射甲氨蝶呤（MTX）10~15mg，每周1次，疗程3个月，曾服用非甾体类抗炎药物或激素治疗者，均在第1个月后减量至停服。结果发现，青蒿琥酯治疗RA的疗效与MTX相近，与MTX相比能较快改善关节红肿热痛症状，治疗过程偶有口眼干、便秘、心慌等药物反应，经中药调理后可缓解，无需停药，不良反应较MTX轻。
3 其他自身免疫病
青蒿琥酯干预实验性免疫性肌炎豚鼠模型，可显著降低血清中肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶等指标，病理可见肌肉坏死程度明显减轻[36]。临床上曾用青蒿琥酯治疗皮肌炎8例，有效6例，对光敏感性DM患者疗效好，皮损消退快[37]。但肌力恢复、血清肌酶下降需治疗2~3个月。高剂量的蒿甲醚（20mg·kg-1）及双氢青蒿素（25mg·kg-1）均对博莱霉素所致的小鼠硬皮病有预防性治疗作用[38]，可减少皮肤厚度和胶原含量，且蒿甲醚作用优于双氢青蒿素。另外，对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型研究[39]，发现青蒿素衍生物SM933对NF-κB和Rig-G/JAB1信号通路有影响。SM933一方面可通过上调IκB而抑制NF-κB通路活性，影响下游的多种炎症反应；另一方面，其通过IFN-α上调Rig-G，进入细胞核促进p27降解保护肥大细胞细胞周期调节因子JAB1，下调了CDK2和细胞周期蛋白a，从而影响细胞周期。SM933通过NFκB和Rig-G/JAB1信号通路影响活化的引起脑脊髓炎的T 细胞的细胞周期，起到抗炎作用。由此得出SM933是一种新的、有效的治疗自身免疫性疾病及炎症疾病的药物。4 小 结
青蒿素是我国拥有自主知识产权的药物，青蒿素及其衍生物其高效、速效的抗疟作用得到了广泛认同。目前对其在免疫方面及抗肿瘤方面研究较多。本文梳理了近来青蒿素类药物在自身免疫病的研究应用，可见此类药物的免疫调节/免疫抑制作用已经得到了大量动物实验的证实，亦有临床应用方面的研究，基础研究与临床实践的相互印证，更充分地证明了青蒿素类药物在自身免疫疾病的治疗方面将会有十分广阔的发展前景。但是，也应看到，目前的研究多有重复，且有动物实验多、临床研究少、科研设计不够严谨、研究不够系统深入等问题。随着对自身免疫疾病的发病机理的深入探究，对青蒿素类药物的免疫作用机理也将进入更深层次的研究，充分利用现代科学的方法与手段，加强多学科、多途径、多指标、多环节的系统研究、综合研究，逐步探明青蒿素类药物在自身免疫病中的作用机制，使其发挥更大的作用。◆
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辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 13 No. 1 Jan .，2011
帕金森病是一种常见的中老年人运动障碍性
疾病，表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势
步态异常等。一项横断研究显示目前我国帕金森病患者人数超过170万人，65岁以上人群的帕金森
帕金森病便秘的诊治进展
梁艳1，丁曙晴2，赵杨2，唐莉莉1，王省1
（1.南京中医药大学研究生院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001）摘 要：帕金森病胃肠功能紊乱是帕金森病常见的并发症，临床常表现为便秘。现代医学仍缺少特殊有效的治
疗方法。根据国内外近几年的研究，从帕金森病便秘的诊断、病因、分型及治疗等方面阐述该领域内的研究进展。
关键词：帕金森病；便秘；诊治进展
中图分类号：R256.35 文献标识码：A 文章编号：1673-842X (2011) 01- 0133- 03
收稿日期：2010-06-11基金项目：南京市“科教兴卫”工程支撑性指导课题（HL07061）作者简介：梁艳（1984-），女，江苏南京人，硕士研究生，研究方向：神经系统疾病。通讯作者：丁曙晴（1973-），女，江苏南京人，副教授、副主任医师，博士，研究方向：肛肠疾病。E-mail ：njgczx@https://www.doczj.com/doc/e12824417.html,。
Diagnosis and Treatment of Constipation of Parkinson's Disease
LIANG Yan 1，
DING Shu-qing 2，ZHAO Yang 2，TANG Li-li 1，WANG Xing 1（1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China ；2.The Third Affiliated
Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210001，Jiangsu，China）Abstract ：
Gastrointestinal dysfunction，like constipation，is a common complication in Parkinson's Disease. Modern medicine is still a lack of effective treatment. According to the studies home and abroad in last few years，elaborate the development of the aspects of diagnosis，etiology，classification and treatment in constipation of Parkinson's Disease.
Key words ：Parkinson's disease ；constipation ；diagnosis and treatment 科杂志[ J ] .1997，30 ( 1 )：51-52.
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Properties and Regulatory Mechanism of a Novel Derivative of Artemisinin in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis[ J ] .
The Journal of Immunology，2007，179 ( 9 )：5958-5965.
·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿
c:\iknow\docshare\data\cur_work\xxxx\ 心脑血管疾病药品市场调研报告
随着生活水平的提高和生活节奏的改变，心脑血管疾病被称为“富贵病”的“三高症”（即高血压、高血糖和高血脂），是人们健康的“无声凶煞”！ 前身“劳九芝堂药铺”的九芝堂创建于1650年。是一家致力于现代中药及生物医药的生产与销售的药品企业。公司秉着“九州共济，芝兰同芳”的企业经营理念，与“药者当付全力，医者当问良心”的企业社会责任感，不断开拓。为了更好的服务于心脑血管患者，满足患者的需求，九芝堂策划小组为复方丹参片做本策划,策划书结构如下： 目录 一、调研目的 二、调研内容 调研对象：长沙市中老年人 三、调研方法：非随机抽样调查（任意抽样、判断抽样） 四、调研经费 五、调研组织及人员 六、时间安排
一、调研目的 ?本次调研的总目标，是为了九芝堂复方分丹参片产品 营销策划，提供充分的市场依据，可以分为三个方面：?产品定位：确定目标消费群； ?产品诉求点：以区别竞争产品； ?推广方式：从目标消费者的消费习惯出发，发现他们最易接受的推广策略。
二、调查内容 ?市场现状 ?心脑血管疾病的发病率 ?治疗心脑血管疾病的用药情况 ?竞争态势 ?竞争对手的数量 ?消费者的使用情况 ?消费者对药品的认知 ?对心脑血管疾病产品的了解 ?对心脑血管疾病药品需求特点 ?对心脑血管疾病各产品的评价 ?消费者药品消费习惯 ?对产品概念的信任度 ?对产品包装的喜好度 ?对产品质量的感受 ?对产品价格的接受度 ?对产品广告的评价 ?消费者药品消费习惯 ?购买药品考虑因素 ?购买药品主要途径 ?药品信息的获知渠道及受广告的影响程度 ?药品购买的决策过程 三、调研经费 项目费用预算约为（5、6万元），其用途分别如下：
青蒿素体内药物代谢研究进展 廖文 (成都中医药大学成都 611137) 摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。 关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景 Artemisinin in vivo drug metabolism research LIAO Wen (Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief. K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects 青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国 科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的 含过氧桥的新型倍半萜内酯。青蒿素结构独特、高效低 毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等 药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获 得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治 疗疟疾的理想药物。我国青蒿资源十分丰富，目前其主 要产业资源也在我国。 （一）青蒿素的抗疟代谢作用 青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。
?5-单硝异山梨醇酯缓释胶囊（德明） ?冠心病的长期治疗;心绞痛的预防;心肌梗死后持续心绞痛的治疗;与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。 ?5-单硝酸异山梨酯缓释片（瑞德明） ?冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。 ?L-门冬氨酸氨氯地平片（力斯得） ?可单独或联合其它抗高压药物治疗高血压。 ?丁呋洛尔 ?用于轻、中度高血压。 ?丁四硝酯 ?主要用于预防心绞痛，不用于缓解急性心绞痛发作。 ?丁苯酞软胶囊（恩必普） ?轻、中度急性缺血性脑卒中。 ?丁萘夫汀 ?对早搏、阵发性心动过速等有效；对反复发作性室上速伴预激综合征也有效。?丁非洛尔
?用于高血压。 ?七制香附丸 ?开郁顺气，调经养血。用于月经错后，胸胁胀痛，小腹冷痛。 ?七十味珍珠丸 ?安神，镇静，通经活络，调和气血，醒脑开窍。用于“黑白脉病”、“龙血” 不调；中风、瘫痪、半身不遂、癫痫、脑溢血、脑震荡、心脏病、高血压及神经性障碍。 ?七叶吗啉 ?毛细血管保护 ?三七通舒胶囊 ?活血化瘀，活络通脉，改善脑梗塞、脑缺血功能障碍，恢复缺血性脑代谢异常，抗血小板聚集，防止脑血栓形成，改善微循环，降低全血粘度，增强颈动脉血流量，主要用于心脑血管栓塞性病症，主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语骞涩、偏身麻木。 ?三乙硝胺（三硝乙醇胺） ?防治心绞 ?三分三浸膏片
?用于冠心病的预防和治疗。 ?三宝胶囊 ?填精益肾，养心安神，化瘀生新，益寿延年。用于腰酸腿软，阳痿遗精，头晕眼花，耳鸣耳聋，心悸失眠，食欲不振。 ?三氟柳（三氟柳胶囊） ?预防心肌梗死、稳定或不稳定心绞痛、暂时性缺血性发作或中风的血栓形成； 减少冠状动脉旁路移植术后的血栓形成。 ?三氯噻嗪 ?三甲昔林 ?三甲氧苄嗪片 ? 1.用于冠脉功能不全、心绞痛及旧性心肌梗死等，可与洋地黄合用于伴有严重心功能不全者。2.用于眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。3.也可用于血管源性视敏度下降和视野障碍的辅助性治疗。 ?三硝酸甘油酯（三硝酸甘油酯片） ?冠心病，心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。?三磷腺苷二钠（三磷酸腺甙） ?心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等，亦用于肝炎、急性灰脊髓炎、进行性肌萎缩等。
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020
广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月
目录
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿
甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。
国内心脑血管药品市场情况 我国心脑血管病患者人数呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化趋势。据统计，我国每年因心脑血管疾病造成死亡的人数约260万，平均每小时死亡300 人。 根据卫生部统计资料分析，我国心脑血管病患者中老年患者占绝对比重，城市患者多于农村，脑力劳动者多于体力劳动者。我国60 岁以上的老年人心脑血管患病率高达70％以上，预计到2005年中国60岁以上人口将超过3个亿，由于老年人是脑血管病的主要发病群体；庞大的消费群体将为我国心脑血管药物市场提供快速发展基础。 调查数据显示，我国心脑血管疾病药物市场 1998年、1999年、20O0年销售分别为亿元。 106亿元、14亿元，2001年185亿元，1999～2001 年市场销售年均增长速度达29．6％，呈现出快速增长的势头。但我国心脑血管疾病药物的总销售额在整个医药市场仅列第3位，销售额仅次于抗感染类用药和胃肠道类用药居于第3位（世界药品销售额中心脑血管用药居第1位，第2位和第3位分别是类用药和胃肠道类用药）。 从1999年北京．上海等10大城市典型医院用药比重看，1999年心血管系统用药比重前5位的城市分别是北京17．5％、杭州14．7％、哈尔滨14．3％、广州13．4％和上海12．1％，其中用药比重和增长速度均较高的城市主要有：北京（增速29％）、杭州（增速42．4％）、广州（增速28．3％）和上海（增速 39．8％），可以看出上述的城市主要分布在沿海地区。 根据2001年16城市入网医院用药统计，亚类产品销售金额前20位排序情况看，心脏病治疗用药达7．38亿元，居于第3位；周围血管扩张药心血管系统用药2．03亿元，居于第11位，抗血栓形成药 1．38亿元，居于第18位。钙通道阻滞剂和作用于血管紧张素系统的药物分别为2．48亿元和1．75亿元，居于第10位和第12位。
青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇
青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用
【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。 【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学 青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。 1 青蒿素的药理学研究 1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠 2.0mg/kg和 3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。 1.2 青蒿素类药物的药效学研究 1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。 1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二
我国心脑血管疾病用药市场分析 程 谋 前言：心脑血管疾病是所有疾病类别中最重要的一个疾病类别，心脑血管疾病用药市场规模是中国药品市场仅次于抗感染药的一个药物类别，是产生单品销售额超过5亿元的重磅炸弹品种最多的领域，也是涉及国内药品生产企业最多的一个领域。本文将从心脑血管疾病流行病学、心脑血管疾病用药总体规模变化、重点心脑血管疾病用药类别发展变化以及重点产品主要生产厂家份额等角度对我国心脑血管用药市场进行分析。 一、流行病学分析 1、心脑血管疾病患病率分析 心脑血管疾病在所有的疾病类别中，是发病率较高，治疗难度较大的一种疾病类型，且随着人们生活方式的改变，这一表现显得更为突出。因此，心脑血管疾病常常被人们形容为“人类健康的第一杀手”，可见，这一类型的疾病对于人类健康影响的范围之广。一项由中美科学家联合完成的覆盖全国17个省市的40岁以上成年人169871名，研究时间跨度从1991～2000年历时10年，随访率达到94.3％的流行病学研究结果表明：心脑血管疾病和癌症已成为我国人民主要死亡原因，其中男性前五位死因分别是恶性肿瘤、心脏病、脑血管疾病、意外事故和传染病；女性前五位死因分别为心脏病、脑血管疾病、恶性肿瘤、肺炎和流感以及传染性疾病。 根据2003年中国卫生部《国家卫生服务研究》结果表明：2003年在我国循环系统疾病的患病率合计约为50‰，其中高血压的患病率约为26.4‰，脑血管患病率约为6.6‰，冠心病的患病率约为4.6‰（见图1）。 图1 2003年我国居民心脑血管疾病患病率（单位：‰） 10203040506003年患病率 50 26.4 6.6 4.6 循环系统疾病 高血压病脑血管病冠心病 2、心脑血管疾病患病人数分析 根据中国最近一次人口统计数据显示的12.95亿人口计算，我国循环系统疾病患病总人数约为6500万人，高血压病患病人数约为3400万人，脑血管病患病人数约为850万人，而冠心病患病人数约为600万人。根据“全国卫生服务调查”慢性病定义，这里指的是经医生“明确诊断”患有某种慢
科教论坛农村经济与科技2019年第30卷第12期（总第464期） 青蒿（Artemisia?carvifolia），别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物，青蒿素（Artemisinin）是20世纪70年代我国药学人员从菊科植物黄花蒿叶中提取的含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物。青蒿素的主要衍生物包括蒿甲醚（Artemethere）、蒿乙醚（Arteether）、青蒿琥酯（Artesunate）、二氢青蒿素（Dihydro?artemisinin）等。以往的报道中，青蒿素类药物主要以治疗疟疾为主，随着研究的不断深入，发现青蒿素类化合物还有许多的作用，如抗炎、抗孕、治疗艾滋病和肿瘤等。目前，临床上青蒿素类药物大量存在溶解度差、生物利用度低、首过效应高、疟原虫复燃率高、给药频繁等问题，因此，近年来青蒿素类药物的剂型研究便成为了热点。 随着制药科技的发展，很多新技术运用到青蒿素及其衍生物的制剂中来，为青蒿素多方面的治疗作用提供了可能的途径，其中，最受瞩目的为纳米制剂、固体分散体、包合物、微乳、经皮给药制剂。 1?纳米制剂 纳米给药系统为一系列粒径在纳米级的新型微小给药系统的统称，根据纳米颗粒分散运动状态及其性质的特殊性，纳米给药系统主要可以分为：纳米粒、脂质体、纳米乳、聚合物胶束、纳米混悬剂等。该系统具有良好的肿瘤靶向性，较长的体内循环时间，易被细胞摄取，可控制药物释放以及改善药物溶解度，增加药物稳定性等特点。 1.1?纳米乳 纳米乳(nano?emulsion)是由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相组成的一种稳定透明的胶体分散系统,?其粒径在10?～?100?nm之间。胡宏伟、刘根新等在研究用青蒿琥酯治疗牛、羊泰勒焦虫病及双芽焦虫病时，乳化剂选择聚山梨醇酯-80，助表面活性剂选择正丁醇，油酸乙酯为油相制备青蒿琥酯纳米乳注射剂。解决了青蒿琥酯在水中的溶解度不大,?口服不能避免肝脏的首过效应,?市售青蒿琥酯钠盐放置不稳定,?临床使用不方便的问题。 1.2?纳米粒 纳米粒（nanopartilcles，NP）由天然或合成高分子材料制成，是一种粒径介于1～100nm固态胶体粒子，包括纳米球（Nanospheres）和纳米囊（Nanocapsules）。活性组分（药物、生物活性材料等）能溶解、包裹于粒子内部，或者吸附、附着于粒子表面。?王霜用改良自乳化/溶剂扩散法将青蒿琥酯制成适用于人体可生物降解的纳米粒，并将肿瘤细胞表面特异性的可识别配体?Tf结合在载药纳米载体上，实现对肿瘤组织（细胞）的靶向治疗，?动物体内实验表明该新型纳米制剂具有血液及骨髓的靶向性。王东采用初生态微晶法制备了载有蒿甲醚的纳米胶囊，解决了蒿甲醚不溶于水、代谢快及利用率低的缺点，可显著提高药效。 1.3?纳米脂质体 纳米结构脂质载体(?nanostructured?lipid?carrier，?NLC)是以一定比例的液态油或其他不同的脂质(如卵磷脂、甘油三酯等)为载体，将药物包裹于类脂核中的固态胶体给药体系，粒径在50～1000?nm之间，?已被公认是一种新型的纳米给药系统。张晓云，赵鹏等采用动物肿瘤膜型研究双氢青蒿素纳米脂质载体与双氢青蒿素混悬液对肝癌瘤株的抑制作用，证实双氢青蒿素纳米脂质载体较普通混悬液对白血病细胞K562?及胶质瘤细胞U87?具有更强的增殖抑制作用，为开发高效低毒的双氢青蒿素抗癌药物提供依据。赵春霞，沈雪松等用青蒿琥酯纳米脂质体干预血管内皮生长因子(?VEGF)?及血管内皮细胞生长因子受体2(?VEGFR2)?在HepG2?中的表达，证明青蒿琥酯纳米脂质体能够抑制肿瘤血管的生成达到抗肿瘤作用，且作用强于青蒿琥酯原料药，有应用于肝癌治疗的潜在价值。 2?固体分散体 固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中类似于液体系统，形成的一种固态物质。固体分散体使得药物以无定型太、微晶态、分子分散态或胶体分散态存在，分散度很大，当与胃肠中液体接触后，溶出速度加快，药物的吸收加快，生物利用度提高。根据载体性质的不同和释药特点的不同，固体分散体又分为速释型固体分散体、缓控释型固体分散体和肠溶型固体分散体。 2.1?速释型固体分散体 速释型固体分散体是利用亲水性载体材料制备的固体分散体。药物在载体材料中高度分散，由于载体材料的亲水性，使 青蒿素类药物新剂型研究进展 李文婷1，2，张国丽2，张锐武2，段国蕾2，杨兆祥2 （1.楚雄医药高等专科学校，云南?楚雄?675005；? 2.昆药集团股份有限公司，云南?昆明?650106） ［摘 要］青蒿素类的药物因为其抗疟疾的疗效为人熟知，随着研究的深入，青蒿素类化合物显现出多方面的临 床作用，近年来对肿瘤的治疗成为关注的热门，随之而来的剂型研究也成为了热点。随着制药科技的发展，新剂型与 新技术也运用到了青蒿素类药物的制剂过程中来，现查阅文献，对近年来国内外青蒿素类药物新剂型的研究进展进行 归纳总结。 ［关键词］青蒿素；新剂型；抗肿瘤 ［中图分类号］R284 ［文献标识码］A ［收稿日期］2019-04-01 -299-
青蒿素性质及合成方法 院系：化工学院 专业：应用化学 学号： ： 指导老师： 2016/1/12
摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究 进展进行了比较详尽的综述。容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。 关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录
1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………（1）分子结构…………………………………………………………（2）理化性质…………………………………………………………（3）药动力……………………………………………………………（4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法…………………………………………………………（1）全合成…………………………………………………………（2）半合成…………………………………………………………（3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论………………………………………………………………
您的位置：在线学习->第十一章抗生素类药物分析(1) 第十一章抗生素类药物分析 基本要求 学习要点 内容 第一节概述 一、特点：化学纯度较低, 同系物多，异构体多，降解物多，稳定性差。 二、鉴别方法：生物学法，理化方法。 三、特殊检查项目：异常毒性、热源或细菌内毒素、降压物质、无菌，组分分析，聚合物等。 四、含量测定或效价测定 (一)、微生物学法——通过比较标准品与供试品产生抑菌圈的大小来测定供试品的效价。 其原理恰好与临床应用要求一致，更能确定抗生素的医疗价值。 1、对于分子结构复杂、多组分的抗生素，生物学法是首选的效价测定方法。 2、本法的优点： 灵敏、用量小，结果直观 适用范围广：纯度好的、差的制品，已知或新发现的抗生素均适用，同一类型的抗 生素不需分离，可一次测定其总效价。 3、缺点： 操作步骤多，测定时间长，误差大等。 (二)、理化方法——适用于提纯的产品以及化学结构已确定的抗生素。 1、本法的优点： 迅速、准确、有较高的专属性。 2、缺点： 对含有具同样官能团杂质的供试品不适用，或需采取适当方法加以校正。而且当该法是利用某一类型抗生素的共同结构部分的反应时，所测得的结果，往往只能代表药物的总的含量，并不一定能代表抗生素的生物效价。 第二节β-内酰胺类抗生素 一、化学结构与性质 (一)、青霉素族
(二)、头孢菌素族 二、鉴别试验 (一)、呈色反应 1、羟肟酸铁反应青霉素及头孢菌素在碱性中与羟胺作用，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色。 2、茚三酮反应 3、与重氮苯磺酸的偶合反应 4、硫酸-甲醛试验 第1页/共8页 您的位置：在线学习->第十一章抗生素类药物分析(2) (二)、各种盐的反应 1、钾、钠离子的火焰反应 2、有机胺盐的特殊反应（如普鲁卡因青霉素的重氮化-偶合反应） (三)、色谱法 1、高效液相色谱法（HPLC） 2、薄层色谱法（TLC） 3、中国药典收载的头孢菌素族药物和大多数青霉素族药物采用HPLC法进行鉴别。 (四)、光谱法 1、IR——各国药典对收载的β-内酰胺类抗生素几乎均采用了本法进行鉴别。 2、该类抗生素共有的特征峰： 1)、β－内酰胺环羰基的伸缩振动（1750～1800） 2)、仲酰胺的氨基、羰基的伸缩振动（3300cm-1±，1525 cm-1±，1680 cm-1±） 3)、羧酸离子的伸缩振动（1600 cm-1±、1410 cm-1±） 3、UV——利用最大吸收波长鉴定法或利用水解产物的最大吸收波长鉴定法。 三、特殊杂质的检查 本类抗生素的特殊杂质主要有高分子聚合物，有关物质，异构体等，一般采用HPLC法控制其量，也有采用测定杂质的吸收度来控制杂质量的。 (一)、聚合物——HPLC法 1、色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10（40～120?m）为填充剂，玻璃柱内 径1.3～1.5cm，床体积50～60mL；流动相A为含3.5%硫酸铵的0.01mol/L磷酸盐缓冲液（取磷 酸氢二钠 2.19g和磷酸二氢钠0.54g，加水1000mL使溶解，调节pH值至7.0），流动相B为0.01%十二烷基硫酸钠溶液；流速为每分钟1mL；检测波长为254nm。以流动相A为流动相，用1mg/mL
中国科学: 生命科学 2012年 第42卷 第5期: 345 ~ 354 SCIENTIA SINICA Vitae https://www.doczj.com/doc/e12824417.html, https://www.doczj.com/doc/e12824417.html, 英文引用格式: Sun C, Li J, Zhou B. Mechanism of action of artemisinins: a long unsettled challenge. SCIENTIA SINICA Vitae, 2012, 42: 345–354, doi: 10.1360/052012-168 《中国科学》杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 评 述 青蒿素类药物的作用机制: 一个长久未决的基础 研究挑战 孙辰, 李坚, 周兵* 清华大学生命科学学院, 生物膜与膜生物国家重点实验室, 北京 100084 * 联系人, E-mail: zhoubing@https://www.doczj.com/doc/e12824417.html, 收稿日期: 2012-04-20; 接受日期: 2012-04-24 doi: 10.1360/052012-168 摘要 青蒿素是中国自主研制的抗疟良药, 高效、低毒, 许多基于青蒿素研发的衍生物具有良好的抗疟效果, 近年来已成为抗疟的一线药物, 受到世界医疗卫生界的充分肯定. 虽然青蒿素结构奇特, 抑疟效果显著, 但40年来其生物作用机制之谜一直未被彻底破解. 针对青蒿素类药物的作用机制, 提出了不同的假说, 如血红素参与青蒿素的激活并被烷基化从而起到抑疟作用, 线粒体参与青蒿素的激活和作用过程, 某些特定的蛋白是青蒿素作用靶点等. 除抑疟外, 青蒿素类药物在杀灭其他种类寄生虫、抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 本文将对青蒿素类药物作用机制的研究进行综述及展望, 包括抗疟疾过程中的药物激活、作用靶点以及简要的青蒿素抑制肿瘤细胞作用机制, 以期为今后的研究提供帮助. 关键词 青蒿素 作用机制 血红素 线粒体 2011年9月, 中国中医科学院科学家屠呦呦获得美国拉斯克临床医学奖, 以表彰她在抗疟药物青蒿素(artemisinin)开发过程中的贡献. 一时间, 疟疾和抗疟良药青蒿素成为国人关注的焦点. 疟疾是严重影响人体健康的传染性疾病, 尤其在非洲、南亚、东南亚及南美洲大陆的热带亚热带地区发病严重. 世界卫生组织统计报告显示, 疟疾2010年发病人数为2.16亿, 造成约65.5万人死亡, 其中86%的受害者是5岁以下儿童[1]. 青蒿素的发现是中国20世纪70年代“中国疟疾防治药物研究工作协作项目”(又称“523”科研项目)中的一项重要成果, 中国科学家们的协作研发为世界人民抗击疟疾做出了重要贡献. 青蒿素对红内期疟 原虫有直接杀灭作用, 快速高效且毒性低, 缺点是半衰期比较短, 单独使用再燃率较高. 其他治疗疟疾的药物, 如氯喹、甲氟喹和奎宁等均出现了抗药株, 而青蒿素类药物自投入使用以来, 除在柬埔寨地区出现青蒿琥酯对疟原虫清除效率降低的病例(体外实验并没有出现类似的延缓现象)[2], 尚无确证的青蒿素类药物抗性疟原虫出现. 为防止将来青蒿素抗性菌株的出现, 世界卫生组织颁布了 “青蒿素联合疗法”(artemisinin combination therapy, ACT). 除治疗疟疾的良好效果外, 青蒿素在杀灭其他种类寄生虫, 抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 青蒿素的治疗效果举世瞩目, 但其作用机制至今仍是一个谜, 也是一个长期
第十五章抗生素类药物的分析 一、选择题 【a型题】 1.《中国药典》规定检查青霉素钠中水分的原因在于（） A.水分是活性物质 B.水分易使青霉素发霉 C.水分影响青霉素钠的质量 D.水分影响青霉素钠的含量测定结果 E.青霉素钠遇水可水解而失效 2. 规定检查c组分的药物是( ) A.青霉素钾 B.头孢羟氨苄 C.罗红霉素 D.硫酸庆大霉素 E.盐酸四环素 3.《中国药典》采用HPLC加校正因子的主成份对照法进行杂质检查的是( ) A.青霉素钠 B.盐酸四环素 C.阿莫西林 D.罗红霉素 E.头孢羟氨苄 方法是( ) 4.《中国药典》测定维生素B 1 A.紫外分光光度法 B.碘量法 C.铈量法 D.非水滴定法 E.溴酸钾滴定法 5.《中国药典》检查青霉素中聚合物的方法( ) A.对照品比较法 B.凝胶色谱法 C.高效液相 D.气相色谱 E.紫外分光光度法 6. 下列反应属于链霉素特征鉴别反应的是（） A.茚三酮反应 B.麦芽酚反应 C.有N-甲基葡萄糖胺反应 D.硫酸-硝酸呈色反应 7. 青霉素不具有下列哪类性质（） A.含有手性碳，具有旋光性 B.分子中的环状部分无紫外吸收，但其侧链部分有紫外吸收 C.遇硫酸-甲醛试剂有呈色反应可供鉴别 D.具有碱性，可与无机酸形成盐
8. 碘与青霉噻唑酸的反应是在（） A.强酸性中进行 B.在强碱性中进行 D.中性中进行 9. 青霉素在碱或青霉素酶作用下的水解产物是（） A.青霉烯酸 B.青霉酸 C.青霉胺 D.青霉醛 10. 抗生素的常规检查项目不包括（） A.鉴别试验 B.异常毒性试验 C.热原试验 D.水分测定 E.升压试验 11. 碘量法测定维生素C注射液含量时，需用试剂不包括（） A.丙酮 B.甲醛 C.淀粉指示液 D.稀醋酸 E.碘滴定液 12. 下列化学性质中不正确的是（） A.青霉素族药物具有紫外吸收 B.链霉素在碱性条件下较稳定 C.四环素具有酸碱两性 D.氯霉素在无水乙醇中显右旋 E.红霉素在pH＞8时发生水解 【b型题】 A.青霉素钾 B.头孢羟氨苄 C.罗红霉素 D.硫酸庆大霉素 E.盐酸四环素 1. 茚三酮反应( ) 2. 三氯化铁反应( )