脊髓缺血再灌注损伤的发病机制与治疗进展_艾琪勇

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实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 16 期
脊髓缺血再灌注损伤的发病机制与治疗进展
艾琪勇 罗越 刘辉 洪国峰 蔡林
脊 髓 缺 血 再 灌 注 损 伤 （spinal cord ischemia ／ reperfusion injury，SCII） 常 发 生于脊髓长期缓慢受压迫如黄韧带、 后纵韧带增厚骨化、 椎间盘突出引起 椎管狭窄或椎管内肿瘤逐渐增大压迫 脊髓引起脊髓缺血性损伤的患者在通 过手术减压后随即出现更严重的部分 或 原 受 压 平 面 以 下 全 脊 髓 损 伤 症 状 ［1］。 如不及时处理， 脊髓功能可能长期或 永久损伤，严重影响患者生活质量，造 成个人、家庭甚至社会的负担。 1 脊髓缺血再灌注损伤的发病机制
doi：10．3969 ／ j．issn．1006-5725.2014.16．052 作 者 单 位 ：430071 武 汉 大 学 中 南 医 院 骨科（艾琪勇，罗越，刘辉，蔡林）；430071 武 汉大学口腔医院（洪国峰） 通信作者： 蔡林 E-mail：guke3559＠ali yun．com
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 16 期
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可以通过提高神经细胞对氧化的耐力， 从 而 达 到 保 护 神 经 细 胞 的 功 能 。 ［22－23］ 2．7 α-2a 肾 上 腺 素 激 动 剂 治 疗 磷 酸化环 AMP 反应元件蛋白（CREB）是神 经 元 存 活 所 必 需 的 因 子 ，α-2a 肾 上 腺 素激动剂如右旋美托嘧啶可以通过激 活 CREB 磷 酸 化 上 调 抗 凋 亡 因 子 及 脑 源 性 神 经 保 护 因 子 （BDNF） 以 达 到 脊 髓 神 经 元 的 保 护 。 ［24］ 2．8 地尔硫卓治疗 地尔硫卓属于钙 离 子 拮 抗 剂 。 在 SCII 中 使 用 钙 离 子 拮 抗剂可有效减轻细胞钙超载， 具有细 胞保护的作用。 也有研究表明，地尔硫 卓 可 以 在 使 用 后 3 ～ 24 h 内 有 效 控 制 IL-6 的 释 放 ，减 轻 炎 性 损 伤 。 ［25］ 2．9 米诺环素治疗 小胶质神经细胞 是 SCII 后 大 量 聚 集 并 诱 导 炎 症 趋 化 因 子 聚 集 损 伤 神 经 元 细 胞 ［6］。 米 诺 环 素 属 于大环内酯类抗生素的一种， 有研究 表明米诺环素可以通过抑制小胶质神 经细胞的活性以达到保护神经元功能。 它 是 预 防 及 治 疗 SCII 的 潜 在 药 物 。 ［26］ 2．10 亚 低 温 技 术 应 用 亚 低 温 指 28 ～ 35 ℃水 平 的 温 度 。 而 31 ～ 33 ℃为 最 佳 温 度 段 。 亚 低 温 抑 制 IL-8 的 释 放 ，减 少神经细胞凋亡、 白质空泡及白质灰 质神经胶质化以达到减轻缺血再灌注 损 伤 造 成 的 再 次 脊 髓 损 伤 。 ［27］ 且 亚 低 温技术的应用相对安全， 适于临床推 广。 2．11 高 压 氧 治 疗 动 物 实 验 证 明 高 压氧预处理急性脊髓损伤的小鼠可减 少继 发 性 脊 髓 损 伤 细 胞 凋 亡 ，同 时 促 进脊髓损伤后修复。 高压氧预处理可 以促进氧自由基的生成。 氧自由基 可 刺 激 缺 氧 诱 导 因 子 －1 （HIF-1 ） 的 生 成 从 上 调 EPO 的 表 达 ， 从 而 减 轻 SCII 。 无 论 从 动 物 实 验 还 是 临 床 观 察 均 提示围手术期中重复高压氧治疗可减 轻脊髓缺血－再灌注对神经细胞的损 伤，保护神经功能进一步损伤。 2．12 电 针 治 疗 有 研 究 表 明 SCII 患 者通过电针刺激足三里及曲池穴可能 通 过 降 低 TNF-α 及 IL-6 等 炎 症 因 子 的 释放以达到脊髓功能的保护。 2．13 脂 肪 干 细 胞 移 植 治 疗 有 动 物 实 验 表 明 向 因 SCII 而 导 致 脊 髓 功 能 受 损 的 动 物 髓 鞘 内 注 射 脂 肪 干 细 胞 后 15 min 脊 髓 功 能 得 到 改 善 。 脂 肪 干 细 胞 的 移 植 在 SCII 发 生 72 h 后 上 调 BDNF 的 表达及增加神经营养因子以防止运动 神经元受胶质细胞增生损坏。
结 合 SCII 的 发 病 机 制 ， 目 前 有 许 多动物实验针对性的对炎性细胞或趋 化因子的抑制以及上调保护性蛋白或 因子的表达进行研究， 且不少方法在 临床研究中具有明显有效性。 2．1 小剂量地塞米松及氨基化剂治疗
经诊断存在有脊髓压迫的患者，无 论是否出现脊髓损伤症状， 在行脊髓 减压手术前及术后均可予以小剂量地 塞 米 松 （0．025 mg ／ kg） 及 氨 基 胍 （75 mg ／ kg）治 疗 。 在 术 前 术 后 使 用 可 减 少 脊 髓 损 伤 后 的 继 发 性 水 肿 ， 降 低 TNFα 及 IL-1β 的 释 放 ， 减 少 细 胞 炎 性 坏 死 。 ［11－12］ 在 SCII 的 治 疗 和 预 防 中 已 作 为常规用药。 2．2 大剂量激素冲击治疗 甲基强的 松 龙 （MP） 是 一 种 合 成 的 糖 皮 质 激 素 ， 高浓度的谁溶液作用强，起效快，具有 增加脊髓血流、 减低脊髓脂质过氧反
应 及 组 织 退 行 性 变 的 作 用 。 ［13］ 有 相 关 临 床 研 究 表 明 在 术 前 30 min 使 用 大 剂 量 甲 基 强 的 松 龙 可 有 效 预 防 SCII， 有 效 剂 量 为 30 mg ／ kg 。 ［14－15］ 如 在 术 后 患 者 一 旦 诊 断 为 SCII，30 min ～ 1 h 内 大 剂 量 的 MP 冲 击 治 疗 可 改 善 脊 髓 功 能 损伤症状， 促进脊髓功能损伤后早期 恢 复 。 ［13］ 2．3 营养神经药物治疗 单唾液酸四 己 糖 神 经 节 苷 脂 （GM-1）是 目 前 被 广 泛 应用的营养神经类药物。 实验表明微 管 相 关 蛋 白 －2 （MAP-2） 及 乙 酰 胆 碱 转 移 酶 （ChAT）的 表 达 对 中 枢 神 经 功 能 有 重 要 的 影 响 。 ［16］ GM-1 能 通 过 刺 激 大 鼠 脊 髓 损 伤 后 MAP-2 及 ChAT 表 达 增 强 的 方 式 保 护 脊 髓 残 存 的 功 能 ， ［17］ 也 能 通过抑制脊髓损伤后内质网应激介导 的 神 经 元 凋 亡 。 ［18］ 所 以 诊 断 存 在 脊 髓 压 迫 后 ，无 论 是 否 存 在 SCII 相 关 症 状 ， 给予营养神经治疗可促进神经修复， 改善脊髓损伤症状。 2．4 改善循环药物治疗 因长时间的 脊髓压迫可导致脊髓微循环功能的紊 乱，出现循环血量减少、微血管分布的 改变以及大量细胞因子释放损伤血管 壁。 红花提取物作为中成改善循环类 药物， 在动物实验中得以证明其通过 抑 制 白 介 素 －8 （IL-8） 从 而 抑 制 细 胞 因 子大量释放同时提高血管内皮细胞耐 缺氧能力达到抗保护血管， 保证脊髓 供 血 正 常 ［19］。 围 手 术 期 通 过 使 用 改 善 微循环药物， 以达到改善受压脊髓的 微循环紊乱情况， 减轻脊髓缺血-再灌 注的损伤。 2．5 抗 自 由 基 药 物 治 疗 在 SCII 中 ， 氧自由基和脂质过氧化引起的细胞破 坏和功能减退中起作用。 星形胶质细 胞是重要的神经保护性细胞， 抗自由 基 药 物 可 保 护 星 形 胶 质 细 胞 。 ［20］ 有 实 验表明， 维生素 C 联合小剂量地塞米 松 治 疗 SCII 的［21］ 2．6 他汀类药物治疗 他汀类药物是 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A （HMG-CoA） 还 原 酶抑制剂。 该类药物不仅能够降脂，现 动 物 实 验 表 明 ， 他 汀 类 药 物 在 SCII 中
许 多 研 究 已 证 明 SCII 主 要 与 炎 症
因子的释放、细胞内外离子紊乱、自由 基及脂质过氧化、兴奋性氨基酸、细胞 凋亡蛋白的表达均有直接的联系。 在 临 床 中 ，虽 SCII 的 发 生 几 率 较 小 ，但 其 对脊髓功能损伤较大， 所以治疗上也 引起关注，大量实验表明除以上治疗方 案外还有如甲氧基欧芹酚、海藻糖及肝 素等在动物实验中均表明对脊髓再灌 注 损 伤 中 神 经 细 胞 起 保 护 作 用 ［26］。但 具 体使用方案及临床疗效尚未得到评 价， 这值得我们更进一步去研究具有 针对性的靶向治疗药物。 早期明确诊 断 并 给 予 正 确 的 治 疗 是 挽 救 SCII 后 脊 髓功能的关键点。 3 参考文献 ［1］ Kieffer E， Chiche L， Cormier E， et al．
慢性长期受压的脊髓处于缺血状 态 ，当 压 力 解 除 ，缺 血 再 灌 注 后 30 min ～ 24 h 内 高 强 度 的 免 疫 应 答 激 活 ［2］， 也 刺激黏性分子及趋化因子的表达共同 参与神经元毒性损伤、 微血管内皮损 伤 及 细 胞 凋 亡 等 ［3］。 最 后 导 致 脊 髓 功 能 暂时性或永久性损伤。 1．1 参 与 SCII 的 细 胞 在 脊 髓 缺 血 再灌注过程中细胞坏死所产生的激 肽、 细胞因子等趋化炎性细胞如中性 粒细胞、巨噬细胞等聚集于缺血部位。 再灌注后因微血管血流发生变化，再 次激化补体系统、 炎症介质的释放加 剧脊髓血管细胞及神经元细胞的损 伤 。 实 验 表 明 中 性 粒 细 胞 是 引 起 SCII 的重要炎性细胞， 它的释放在再灌注 后 24 h 内 达 到 高 峰 ［4］； 在 发 生 严 重 的 SCII 的 小 鼠 标 本 中 大 量 巨 噬 细 胞 聚 集 于 脊 髓 灰 质 中 ［5］； 在 SCII 中 小 神 经 胶 质细胞的增殖可导致其他细胞兴奋性 中 毒 ［6］；而 星 形 胶 质 细 胞 可 能 与 神 经 功 能 保 护 相 关 ［7］。 1．2 参 与 SCII 的 炎 性 趋 化 因 子 在 缺血再灌注过程中， 大量的炎性细胞 释放炎症趋化因子， 在趋化因子的作 用下炎性细胞更易于血管内皮细胞黏 附介导血管内皮细胞及神经元细胞的
损 伤 。 有 实 验 表 明 ，在 发 生 SCII 的 小 鼠 标本中， 脊髓的白质及灰质均测量出 大 量 的 白 介 素 －1β （IL-1β）、 肿 瘤 坏 死 因 子 －α （ TNF-α）、 白 介 素 －10 （IL-10） 等 炎 性 趋 化 因 子 ［8］。 炎 性 细 胞 聚 集 于 缺 血再灌注处对血管内皮细胞及神经元 细胞进行损坏， 导致脊髓功能出现短 暂的或永久性丧失。 1．3 参 与 SCII 的 自 由 基 脊 髓 缺 血 再 灌 注 过 程 中 ，由 于 ATP 生 成 紊 乱 ，细 胞膜上离子泵功能紊乱造成细胞水 肿、 钙离子超载等因素破坏线粒体结 构及功能，导致在黄嘌呤氧化过程、吞 噬细胞呼吸爆发过程、 线粒体电子传 递链受损及儿茶酚胺代谢过程产生大 量自由基如：氧自由基、脂性自由基、 氮 自 由 基 等 ［9］。 大 量 自 由 基 对 细 胞 膜 脂 质、膜蛋白、核酸等进行破坏，造成脊 髓血管损伤，神经元细胞损伤。
除上述损伤机制外， 微循环血流 变及血管内皮细胞受损引起微血管收 缩－舒张功能失调，释放大量凝血相关 因 子 如 血 栓 素 A2， 血 小 板 活 化 因 子 等 导致微血管内血栓形成血管堵塞，最 后造成微血管无法复流致神经元细胞 缺 乏 供 能 坏 死 。 ［10］ 2 围 手 术 期 SCII 的 预 防 及 治 疗
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