合成4_雄甾烯_3_17_二酮_19_酸的工艺改进_金灿

表1 氧化剂用量对合成Ⅰ的影响
*
1． 2
Ⅰ的合成
在干燥的三颈瓶中依次加 入 Ⅱ 3． 02 g （ 10 mmol） ，TEMPO 0． 156 g （ 1 mmol ） ，NaBr 0． 102 g （ 1 mmol） ，二氯甲烷 40 mL 和磷酸盐缓冲溶液 （ pH 5． 7 ） 37． 5 mL， 搅拌下于 25 ℃ 滴加 80% 亚 氯酸钠（ NaClO2 ） 溶液 11． 5 g （ 约 40 min ） ， 反应 2
反应条件同 1． 2 ， 考察氧化剂亚氯酸钠的用 r = n（ NaClO2 ） ∶ n（ Ⅱ） = 10 ∶ 1］ 量［ 对合成Ⅰ的影 结果见表 1 。从表 1 可以看出， 随着氧化剂用 响， 量的增加， 收率不断提高， 当氧化剂用量为 Ⅱ 的 10 倍摩尔量时产率最高； 继续增加氧化剂用量， 产率不再提高。所以选择 r = 10 较为合理。
JIN Can， XU Yingying， SU Weike
（ Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education， College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014 China）
Effect of buffer solution pH on
收率 / %
*
r = 10 ， 氧化剂滴加时间 40 min， 其余反应条件同 1． 2
第1 期
3， 1719金灿等： 合成 4雄甾烯二酮酸的工艺改进
— 105 —
（ 3 ） 缓冲溶液 pH r = 10 ， 氧化剂滴加时间 40 min， 其余反应条 件同 1． 2 ， 考察缓冲溶液 pH 对合成 Ⅰ 的影响， 结 果见表 3 。从表 3 可以看出， 缓冲溶液 pH 5． 7 时 能获得较高收率（ 78% ） 。 （ 4 ） 反应温度 r = 10 ， 氧化剂滴加时间 40 min， 缓冲溶液 pH 5． 7 ， 其余反应条件同 1． 2 ， 考察反应温度对合成 Ⅰ的影响， 结果见表 4 。从表 4 可以看出， 反应温 度为 25 ℃ 时， 产率最高 （ 80% ） 。 反应温度太低， 氧化剂活性降低影响反应产率； 反应温度太高， 氧 化剂分解使反应无法进行。
2013 年第 21 卷 103 ～ 105 第 1 期，
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
Vol． 21 ， 2013 No． 1 ， 103 ～ 105
·制药技术·
3， 17-二酮 19-酸的工艺改进 * 合成 4-雄甾烯 金 灿，徐盈盈，苏为科
表4 Table 4 反应温度对合成Ⅰ的影响 the synthesis of Ⅰ Temperature / ℃ 收率 / %
* *
参考文献
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（ 浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室， 浙江 杭州 310014 ） 43， 172， 2， 6， 6摘要： 以米非司酮中间体Ⅱ（ 19羟基雄甾烯二酮） 为原料， 四甲基哌啶氧（ 自由基） 为催化剂， — —43， 1719磷酸盐为缓冲溶液， 亚氯酸钠为氧化剂制得米非司酮中间体 Ⅰ— 雄甾烯二酮酸， 产率 80% ， 其结
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合成化学
Vol． 21 ， 2013

O
CH2 Cl2
O
Ⅱ Scheme 1
1 1． 1
实验部分
仪器与试剂 B540 型电热熔点仪 （ 温度未校正 ） ； Varian400 MHz 型核磁共振仪 （ CDCl3 为溶剂， TMS 为内 标） ； Trace DSQ FINNIGSN 型质谱仪。 Ⅱ， 工业品； 其余所用试剂均为分析纯。
Effect of oxidant titration time on
5 23
40 79
80 trace
r = 10 ， 其余反应条件同 1． 2 表3 Table 3 缓冲溶液 pH 对合成Ⅰ的影响 the synthesis of Ⅰ pH 3． 0 50 5． 7 78 8． 0 trace
*
1 13 构经 H NMR， C NMR 和 MS 确证。
关
键
词： 米非司酮； 氧化； 药物中间体； 合成； 工艺改进 文献标识码： A 1511 （ 2013 ） 01010303 文章编号： 1005-
中图分类号： O625． 15 ； R914． 5
Process Improvement on the Synthesis of Mifepriston Key Intermediate Ⅰ
13 ［8 ～ 10 ］
。
C NMR和 MS 确证。
传统工艺以醋酸双烯妊娠烯酮为起始原料合 3， 17成米非司酮关键中间体 Ⅰ （ 4雄甾烯二酮19酸） ， 其中的关键反应步骤是非司酮中间体 Ⅱ （ 1943， 17羟基雄甾烯二酮 ） 在浓硫酸存在下
0223 ； 修订日期： 20121129 收稿日期： 2012-
ห้องสมุดไป่ตู้
该方法具有反应试剂便宜易得、 操作简便、 收 、 、 、 ， 率高 纯度高 成本低 环境友好等优点 符合药品 生产的要求， 适合工业化生产。
*
— —绿色制药工艺科技创新团队项目（ 2010R50043 ） 基金项目： 浙江省重点科技创新团队 — 作者简介： 金灿（ 1981 － ） ， 男， 汉族， 浙江东阳人， 硕士， 副教授， 主要从事新药开发、 药物合成工艺、 绿色化学技术开发的研究 。 Tel． 057188871087 ，Email： jincan@ zjut． edu． cn 88320752 ，Email： pharmlab@ zjut． edu． cn 通信联系人： 苏为科， 教授， 博士生导师，Tel． 0571-
Abstract： Mifepriston key intermediate Ⅰ （ androst4ene3， 17dione19carboxylic acid ） in yield of 80% was synthesized from mifepriston intermediate Ⅱ （ 19hydroxyandrost4ene3， 17dione ） using 2， 6， 6tetramethylpiperidinooxy） as the catalyst，phosphas as the buffer solution，sodium TEMPO（ 2 ， chlorite as the oxidant． The structure was confirmed by 1 H NMR，13 C NMR and MS． Keywords： mifepriston； oxidation； drug intermediate； synthesis； process improvement 米非司酮 （ 商品名夕韵、 息隐、 含珠停等 ） 是 Uclaf 公司于 1980 年最先合成并应 法国 Roussel用于临床的抗孕激素。1988 年 10 月在中国注册 临床应用， 迄今已有十多年的临床应用历史。 米 非司酮主要用于治疗子宫肌瘤、 腺肌症、 子宫内膜 癌、 卵巢癌、 更年期功血、 终止或延缓妊娠、 紧急避 孕等
表2 Table 2 氧化剂滴加时间对合成 Ⅰ的影响 the synthesis of Ⅰ Time / min 收率 / %
* *
師 師

HO
→
TEMPO / NaBr / NaClO2
HO2 C
Ⅰ

O 幜
O 幜
帿帿→
米非司酮
師 師
13
结果见表 亚氯酸钠的滴加速度对合成 Ⅰ 的影响， 2 。由表 2 可见， 滴加速度过快（ 5 min） 时， 反应液 产生大量气体， 生成大量杂质， 导致产率低； 滴加 速度太慢 （ 80 min ） ， 氧化剂分解， 氧化效率下降， 产率仅 23% ； 滴加速度适中 （ 40 min ） 时， 产率最 佳（ 79% ） 。
［1 ～ 7 ］
由铬试剂氧化制得Ⅰ。该工艺存在的问题是含铬 废酸对环境污染严重。 本文在 文 献 方 法 的 基 础 上， 以Ⅱ为原 TEMPO［ 2， 2， 6， 6料， 四甲基哌啶氧 （ 自由基） ］ 为 催化剂， 磷酸盐为缓冲溶液， 亚氯酸钠为氧化剂制 1 得Ⅰ（ Scheme 1 ） ， 产率 80% ， 其结构经 H NMR，
Table 1 r 收率 / %
*
Effect of oxidant amount on the synthesis of Ⅰ 2 trace 4 30 6 50 8 55 10 80 12 80
r = n（ NaClO2 ） ∶ n（ Ⅱ） ， 其余反应条件同 1． 2
（ 2 ） 氧化剂滴加速度 r = 10 ∶ 1 ， 其余反应条件同 1． 2 ， 考察氧化剂
－1 h。冷却至 室 温， 加 水 75 mL， 用 2． 0 mol · L NaOH 溶液调至 pH 8． 0 ， 倾入 Na2 SO3 （ 15 g ） 水
（ 100 mL） 溶液（ 0 ℃ ） 中淬灭反应（ 保持 pH 8． 5 ～ 9． 0 ） ， 在 20 ℃ 以下搅拌 30 min； 加入二氯甲烷 50 mL， 分液， 水层加二氯甲烷 200 mL， 用 2． 0 mol · L － 1 盐酸 调 至 pH 3 ～ 4 ； 分 液， 有机层依次用水 （ 2 × 10 mL） ， 饱和食盐水 （ 2 × 10 mL ） 洗涤， 减压 蒸馏得白色晶体 Ⅰ 2． 55 g， 产率 80% ，m． p． 138 1 ℃ ～ 142 ℃ ； H NMR δ： 5． 94 （ s， 1H） ， 2． 87 （ td， J = 13． 6 Hz，4． 4 Hz，1H ） ，2． 79 ～ 2． 75 （ m， 1H） ， 2． 67 ～ 2． 62 （ m，1H ） ，2． 52 ～ 2． 42 （ m， 3H） ，2． 14 ～ 1． 96 （ m，5H ） ，1． 87 （ dd，J = 12． 0 Hz， 2． 4 Hz，2H ） ，1． 75 （ td，J = 13． 6 Hz，4． 4 Hz， 1H） ， 1． 66 ～ 1． 51 （ m， 2H） ， 1． 34 ～ 1． 22 （ m， 2H ） ，1． 21 ～ 1． 09 （ m，2H ） ，0． 91 （ s，3H ） ； C NMR δ： 198． 70 ，179． 06 ，161． 66 ，127． 01 ， 53． 69 ，50． 94 ，50． 57 ，47． 65 ，35． 79 ，35． 60 ， 34． 85 ，33． 78 ，32． 63 ，31． 43 ，30． 04 ，22． 08 ， 21． 75 ， 14． 02 ； ESIMS m / z： 314． 6｛ ［ M － H］+ ｝ 。 2 2． 1 结果与讨论 反应条件对合成Ⅰ的影响 （ 1 ） 氧化剂用量