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第八章 外源化学物致癌作用

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第八章外源化学物致癌作用

第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水

第8章致癌作用

第8章致癌作用

肿瘤大体状
分叶状
囊 状
蟹足状
树根状
溃疡状（火山口状） 溃疡状（火山口状）
乳头状瘤 肿物有密 集的乳头 状 突起
Tumor
皮肤 乳头状瘤
Tumor
2. 颜色 肿瘤的切面一般多呈灰白色( 肿瘤的切面一般多呈灰白色(因其含细胞 丰富) 但由于瘤组织中含血量的多少、 丰富)，但由于瘤组织中含血量的多少、有 无变性与坏死及是否含有色素等， 无变性与坏死及是否含有色素等，而可呈 现不同的颜色。 现不同的颜色。有时可从肿瘤的路色而大 致推测其为何种肿瘤，如血管瘤吴暗红色、 致推测其为何种肿瘤，如血管瘤吴暗红色、 脂肪瘤呈黄色、黑色素瘤呈黑褐色。 脂肪瘤呈黄色、黑色素瘤呈黑褐色。
脂肪瘤
Tumor
肿瘤颜色、质地图片
恶性黑色素瘤
脂肪瘤
鳞状细胞癌
多囊性肾细胞癌
血管瘤
骨软骨瘤
3．数目及大小 肿瘤常在身体某一局部单个发生， 肿瘤常在身体某一局部单个发生，有时 可为多个(称为多中心性生长) 可为多个(称为多中心性生长)。体积大小不 常与肿瘤的良恶性、 一，常与肿瘤的良恶性、生长时间及发生 部位有一定关系。生长于狭小腔道(如颅腔、 部位有一定关系。生长于狭小腔道(如颅腔、 椎管)内的肿瘤一般较小， 椎管)内的肿瘤一般较小，生长于体表或腹 腔内的良性肿瘤，常可长至巨大体积， 腔内的良性肿瘤，常可长至巨大体积，甚 至重达数十公斤。 至重达数十公斤。
肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下， 肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组 致瘤因素作用下 织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 失去对其生长的正常调控， 织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致克隆性异常增生而形成的新生物。 异常增生而形成的新生物 导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生 物常形成局部肿块。 物常形成局部肿块。 人体是由许许多多有生命的细胞组成的。 人体是由许许多多有生命的细胞组成的。在 正常情况下， 正常情况下，身体内各器官的细胞按一定的方式 和速度生长，进行新陈代谢， 和速度生长，进行新陈代谢，维持身体的正常功 能。但是有时候身体内某器官或脏器的某部分在 外部和内部特殊因素长时间的作用下， 外部和内部特殊因素长时间的作用下，出现了一 不正常的细胞，它的生长能力特别强 生长能力特别强， 些不正常的细胞，它的生长能力特别强，生长速 度特别快，没有控制地生长，就形成了肿瘤。 度特别快，没有控制地生长，就形成了肿瘤。

毒理学 毒理12预防整理8章以后

毒理学 毒理12预防整理8章以后

第八章外源化学物致癌作用1.名词解释:化学致癌物、化学致癌作用、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、促癌（长）剂2.化学致癌的三个过程及主要特征3.试述化学毒物致癌的机制（体细胞突变学说和非突变致癌机制）4.试述化学毒物致癌分子事件5.化学致癌物分类6.化学致癌物筛查方法。

啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

一、名词解释1.化学致癌物(chemical carcinogen)：指具有化学致癌作用的化学物质，大多数是亲电子活性产物。

2.化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

3.直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，大多为亲电子反应物。

4.间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。

约95％化学致癌物属此类。

5.终致癌物 (ultimate carcinogen)：近致癌物进一步代谢活化形成的具有致癌作用的代谢物。

6.促癌（长）剂：本身无致癌性，给以遗传毒性致癌物后再给以促长剂可增强致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。

二、简答1.化学致癌的三个过程及主要特征答：（1）引发阶段：体细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传学变异，成为引发细胞的阶段。

引发阶段的主要特征（③，④不用记）：①不可逆性；②引发细胞在形态学上无法识别；（△③对外源性化学物质和其他化学因素敏感④引发细胞可能自发(内源性)启动；）⑤常积累一系列的基因突变；⑥剂量-反应关系良好，但很难确定阈值；（2）促长阶段：引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。

(最经典的促长剂是:佛波酯,TPA)促长阶段的主要特征：①反复使用促长剂才能刺激细胞分裂，形成肿瘤；②促长剂的作用相对短暂，且是可逆的；③引发剂与促长剂共同作用才会引起肿瘤，且引发必须发生在促长之前。

第八章外源化合物的致癌作用

第八章外源化合物的致癌作用
癌基因是化学致癌物作用的靶分子. 在细胞癌变过程中发挥关健作用. 所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的
形成.
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原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
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【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
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【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
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与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
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代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
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致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。

08外源化学物致癌作用

08外源化学物致癌作用
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
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1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
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➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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第一节 化学致癌过程
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation)
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因

第八章 外源化学物致癌作用

第八章 外源化学物致癌作用
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主要致癌因素
物理因素 如电离辐射。经常接触X射线的医务 人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的 发病率均高于不接触X射线的医务人员。 国外388名15岁以下儿童患中枢神经系 统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有 关。
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主要致癌因素
化学因素 化学致癌物是一类可以使正常细胞转 化为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。 生物因素 乙型肝炎病毒— 肝癌 乳头状瘤病毒—食管癌、人类宫颈癌 EB病毒—鼻咽癌和恶性淋巴瘤 T系淋巴系病毒I型—T细胞白血病淋 巴瘤 HIV—多发性人类肿瘤
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二、化学致癌作用的分子机制
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化学致癌机制分类
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成 DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制。 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外
靶分子作用的非遗传毒性机制。
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（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，即含有 亲电子结构基团的化合物，它能与细 胞靶分子发生共价结合，形成加合物 使这些生物大分子烷基化，导致DNA 的突变。 可作为接触环境致癌物的标志
认识化学致癌历史
1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触 芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮 肤癌 1919年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日 久诱发出上皮癌
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认识化学致癌历史
1930年 从煤焦油中提炼出特殊致癌成分34苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。 世界范围内生产合成染料——膀胱癌、皮肤 癌和白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭 的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。 20世纪50年代早期：吸烟人群的肺癌发病 率日渐上升，比不抽烟的人群高20至30倍。
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抑癌基因失活
肿瘤细胞增殖失控
➢ 正常情况抑癌基因具有多种多样的

第八章 外源化学物致癌作用

第八章 外源化学物致癌作用

第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一.短期试验
致突变试验 （一组试验） 细胞转化试验 哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌 试验） 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 小鼠肺瘤诱发试验 大鼠肝转化灶诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
转基因小鼠在致癌作用的研究 转基因小鼠可用于研究在致癌过程 中特定基因的作用，可用于分析化学 物－基因的相互作用。
未分类 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 有促长作用，但可以促进引发作用和增强 促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 前或同时应用可显著增加癌症的发生。 前或同时应用可显著增加癌症的发生。
1945年
人类癌症相关的环境因素
国际癌症研究所1970年左右指出， 国际癌症研究所1970年左右指出， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 其中主要是化学因素，约占90％以上。 其中主要是化学因素，约占90％以上。
人类癌症相关的环境因素 1981年Doll and Peto报告的归因于环境因 素的癌死亡百分比： 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品 <1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 职业 4% 生殖和性行为 7% 感染 10% 其中化学因素约占77％。 其中化学因素约占77％。
四、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙通讯 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 DNA修复系统 基因表达调控系统
第二节 化学致癌物的分类
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用 分类
国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 价878种）(p148) 878种）(p148) 组1. 对人类是致癌物（87）； 对人类是致癌物（87）； 组2. A 对人类很可能是致癌物（63）， 对人类很可能是致癌物（63）， B 对人类可能是致癌物（234）； 对人类可能是致癌物（234）； 组3. 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 （493）； 493）； 组4. 对人类可能是非致癌物（1）。 对人类可能是非致癌物（1

化学物致癌作用(预防)

化学物致癌作用(预防)

不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。

第8章 外源化学物致癌作用

第8章 外源化学物致癌作用

7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
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2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
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(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
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• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
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研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。

第八章 外源化学物的致癌作用

第八章 外源化学物的致癌作用

不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长

外源化学物致癌作用

外源化学物致癌作用

引发剂（initiator）：指具有引发作用的化学物。引发剂大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。
引发细胞（initiated cell）：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。
引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。
3
2
1
4
一、引发阶段
癌基因（oncogene）：
*
是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因。
01
癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。
02
己知的细胞癌基因分为下列四类: 蛋白激酶类 信息传递蛋白类 生长因子及其受体类 核内蛋白类 癌基因点突变是导致癌基因活化的主要形式。
化学致癌物
代谢活化
形成DNA加合物
固定
启动细胞
癌前病变
恶性变
解毒作用
排泄
DNA修复（不能修复者凋亡）
潜伏期
暴露
引发
促长
进展
效应
多阶段致癌理论模式图
人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。
引发阶段指细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
正常细胞
活化
转移
DNA结合
DNA修复
DNA修复失败
促长
进展
癌变多阶段学说
动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的DNA损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。 我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。 引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；如使用促长剂的抑制剂（维生素A类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧化剂）。

毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用

毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生

外源化学物致癌作用

外源化学物致癌作用
性； 5）肿瘤细胞来源于单克隆； 6）癌基因的突变以及抑癌基因的突变或缺失在肿瘤细
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
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第八章外源化学物致癌作用
教学目的与要求
掌握：化学致癌作用及其机制，化学致癌物分类（IARC）；熟悉：观察外源化学物致癌作用的基本方法及评价；
了解：与致癌作用有关的代谢，非遗传毒性致癌机制。

学时数 3
教学内容（要点）及时间分配
一、化学致癌过程30 min （一）细胞癌变的多阶段学说
（二）遗传易感性与化学致癌
二、化学致癌机制20 min （一）体细胞突变学说
（二）非突变致癌机制
三、化学致癌相关的分子事件30 min （一）基因突变
（二）端粒调控与细胞永生化
（三）细胞周期调控紊乱
（四）细胞凋亡与肿瘤发生
四、化学致癌物的分类10 min （一）根据对人类和动物致癌作用分类
（二）按化学致癌作用模式分类
五、化学致癌物筛查的基本方法30 min （一）定量构效关系分析
（二）遗传毒性试验
（三）细胞恶性转化试验
（四）哺乳动物致癌试验
（五）促癌剂的检测
（六）转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用（七）人群肿瘤流行病学研究
讲课重点和难点
化学致癌过程是一个多基因参与的、受多因素影响的多阶段过程。

讲授的专业英语词汇
carcinogenesis, initiation, promotion, progression
carcinogens, direct carcinogen, indirect carcinogen, procarcinogen, proximate carcinogen, ultimate carcinogen, promoters, co-carcinogens
prooncogene, oncogene, tumour suppressor gene
epigenetics, (epi)genotoxic carcinogens
telomere, telomerase
cyclin, cyclin dependent kinases ( CDKs ), CDK inhibitor ( CDKI )
apoptosis International agency for research on cancer ( IARC )
Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemical ( GHS )
如何启发学生思维方法与指导学生自学
强调多阶段化学致癌的分子基础，引导学生认识癌症发生复杂性，理解癌症发生是环境与基因共同作用结果。

介绍学科进展内容
介绍网络资源，引导学生自主从卫生部网站了解我国癌症情况（/publicfiles/business/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2010/ index2010.html）；从IARC网站了解致癌物清单（http://monographs.iarc.fr/）、各种癌症的分布（http://globocan.iarc.fr/）及相关信息（http://www.iarc.fr/）；从CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志（/journal/10.3322/ (ISSN)1542-4863）了解全球癌症统计信息及研究进展。

教具准备PowerPoint课件
备课主要参考书目、文献
周宗灿．毒理学教程．第三版．北京：北京大学医学出版社，2006
李寿祺．毒理学原理与方法．第二版．成都：四川大学出版社，2003
印木泉．遗传毒理学．第一版．北京：科学出版社，2002
Klaassen CD. Casarett & Doull’s Essentials of Toxicology. 7th ed., New York: The McGraw-Hill Companic. Inc., 2007
Hodgson E. A Textbook of Modern Toxicology. 4th ed. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2010。

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