青蒿素的研究与开发
年级: 09 级
学号: 91114010
姓名: 曾发古
专业: 药学
指导老师: 褚洪标老师
2010年10月7号
青蒿素的开发与研究
O9药本（1）班曾发古 91114010 指导老师：褚洪标老师
摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑,它是在科研计划组织下,全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯, 其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等。青蒿素是有效的疟疾治疗药物, 此外它还具有抗肿瘤、抗寄生虫、影响免疫等药理作。
关键词：青蒿素抗疟疾药理作用中药过氧化合物
Key words qinghaosu (artemisinin) ; malaria ; Chinese traditional medicine 一．青蒿素的来源
青蒿素是从菊科艾属草本植物青蒿和黄花蒿中提取出来的抗疟有效成分。青蒿(主要指黄广泛分布于我国南北各地, 资源非常丰富。早在公元300 多年, 东晋葛洪的《肘后备急方》中就有青蒿的记载, 以后历代医籍及《本草》中均有用单味青蒿或青蒿复方截疟的记载, 如《径济总录》以青蒿汤治脾疟寒热、善呕、多汗,《丹溪心法》、《普济方》等中以青蒿为主的方青蒿丸、青蒿散、祛疟神应丸、青蒿鳖甲煎等治疗疟疾。《神农本草经》、《本草拾遗》、《纲目》以及长沙马王堆古墓出土的《五十二病方》中都有青蒿治疟的具体记述〔3〕。民间至今仍有用青蒿捣汁、水煎、酒浸、研末服用或塞鼻等多种方法预防及治疗疟疾。
1971 年我国中医研究院中药研究所, 从中药青蒿中找到了抗疟有效部位, 随后分离
出了抗疟有效单体——青蒿素。1974 年等临床上成功地应用青蒿素救治恶性疟和脑型疟。此后成立了全国性的青蒿素研究协作小组, 从资源、临床、药理、化学结构、制剂、合成、生产工艺、质量规格及标准等方面进行了深入系统的研究。1989 年昆明制药厂成功地
生产出青蒿素甲醚(简称蒿甲醚) 注射液〔4〕。世界卫生组织委托疟疾临床研究的重点单位泰国热带病研究院, 使用蒿甲醚注射液治疗疟疾, 结果表明该剂杀虫速度快、疗效好、毒性低。该产品已由中国国际信托投资集团公司技术公司、中国医药保健品进出口总公司
等8 家公司代理出口事宜, 成为我国第一个经世界卫生组织认可生产出口的化学药品。目前国内还有广州星群制药厂、桂林制药二厂等厂家已经批量生产青蒿素系列药物, 而原料
青蒿已由采集野生资源发展到了人工栽培阶段。
国外以日本对青蒿素的研究较早较多。从50 年代起, 竹本常松、中岛正等曾对黄花蒿的挥发油部分进行研究〔5〕, 从中分离L -樟脑、桉树脑、黄花蒿酮、L - B- 黄花蒿醇的醋酸脂从挥发油低沸点部分离心得己醛和L - A- 蒎烯, 由高沸点部分离析得苯甲醇乙酸酯、A—二甲基丁酯、枯茗醛、含氧石竹烯和二十五烷。此外还得到醛和酮类化合物, 并认为尚含有单萜醇及倍半萜醇类化合物。1973年南斯拉夫D ·Germ ic 等报导青蒿中含有倍半萜内酯。报导〔1〕, 法国罗纳—普朗—罗雷制药公司已研究出并着手开发青蒿素产品; 澳大利亚研究人员已从青蒿中成功地分离出一种药效比原青蒿高出3 倍的物质, 而且这种新药可以用于治疗对奎宁等传统药物具有抗药性的疟疾。此外, 近年来国外对青蒿的同属植物也进行了大量的化学研究, 在它们的茎叶中分离了若干倍半萜内酯的化合物, 企图找出它们生源学关系, 进行化学分类。
总之, 青蒿素的研究已引起国际上的高度重视, 此项工作正在国内外持续深入地开展着, 它为今后寻找和研制更有效的抗疟药开辟了一条新途径。
二．青蒿素的理化性质
先从青蒿素的分离、提取说起,青蒿素在药材青蒿中的存在有其特殊状况,中药药材包括两种植物：
黄花蒿( Artemisia annua) 和青蒿( Artemisia apiacea)或者更多。青蒿素分子式C15H22O5 ,分子量282. 34,无色针状晶体,熔点: 150～153℃,比旋光度[α]D
青蒿素结构测定
为+ 68 ( c = 1. 0, CHCl3 ) 。属倍半萜4, 52碳碳键断开的杜松烷( cadinane)结构类型,含7个立
体异构源中心( 手性中心) , 具有独特的三噁烷结构单元和有趣的C OO C O C O C O 原子链,形成过氧缩酮、缩醛和内酯的串联组合。X光晶体衍射显示5个氧原子集中在分子的一侧(图3) 。
三．药理活性
抗疟是青蒿素类药物最原始的药理作用. 关于其作用机制, 目前占主流的是“两步作用学说”: 青蒿素的过氧基被活化产生自由基, 自由基与疟蛋白形成共价复合物, 使疟蛋白失而产生抗疟活性。研究者用青蒿素1 与含Fe2+ 的物质进行体外模拟实验分别得到化合物2 (去氧青蒿素) , 化合物3 和化合物4(如图所示) :
以Fe2+ 为催化剂, 青蒿素在体内降解产生自由基的过程, 有两条途径可分别产生化合物3 和4 (如图
路线1: Fe2+ 催化使O 1- O 2 键断裂, 产生的自由基5 经过C3- C4 键的断裂产生自由基7, 后者在无烷化底物时失去Fe2+ 生成化合物3。
路线2: RO 1·自由基能通过H4A的1, 5 氢转移成为仲C4。青蒿素和铁作用首先形成自由基5 和6′(二者处于相互交换的平衡中)。中间活性物质7 和8 可能是潜在的烷化剂, 致使疟原虫死亡。可见, 过氧键是该类化合物具有抗疟活性的关键因素, 但过氧键周围的结构应利于亚铁离子接近并活化过氧键进一步产生仲碳自由基烷化剂。但是,“两步作用学说”的提出和完善还需要更多的研究来证证。
与一般过氧化合物不同,青蒿素是一个比较稳定的化合物,室温下可长期保存, 190℃时过
氧裂解生成重排产物。通常在稀酸条件下过氧基团不受影响,而碱性条件下则过氧基团极易断裂生成多种产物。青蒿素最引人关注的反应是它的还原反应(图5) ,氢化还原得脱氧青蒿素,醋酸2锌粉、醋酸2碘化钠和电化学还原也可得脱氧青蒿素( deoxyqinghaosu) ,但后两个反应产率不高。脱氧青蒿素尽管只失去一个氧原子,但抗疟活性完全丧失,这是过氧基团为青蒿素抗疟活性基团最早的证明。青蒿素的硼氢试剂还原则能在完全保留过氧基团的情况下,选择性地还原内酯得内半缩醛的二氢青蒿素( dihydroqinghaosu) 。二氢青蒿素为122
