中国CML诊疗指南解读

ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
3-4级贫血 输注红细胞
停用伊马替尼
> 2周
ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
> 2周
ANC ≥ 1,000/mm3 或PLTs ≥ 50,000/mm3
< 2周
ANC≥1,500/mm3 或PLTs≥75,000/mm3
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
内容
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
CML诊断标准
内容
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
CML患者HSCT适应症
新诊断的CML儿童和青年患者 Sokal评分高危而EBMT积分≤2的慢性期患者 标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者 伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者 加速期或急变期的患者
Ph(+)或 BCR/ABL+
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排除CML诊断
首选一线治疗
考虑治疗方案：
1.TKI 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案
伊马替尼 400mgQD
定期访视
存活率（%）
IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
（CHR） 胞<5%
微小
·骨髓中原始细胞<5% (Minor Ph+ 36%-90%
·无疾病的症状、体征， CyR)
可触及的脾肿大已消
失
无
Ph+ >90%
定 量 PCR 测 不 到 完全 BCR-ABL转录本 （CMR） 或巢式PCR（-）
较（本中心）治 疗 前 BCR-ABL 转 录本基线值下降 主要 ≥3log （MMR）
132
156
VAR00001
时间（月）
生Sur存viv函al F数unction 删Cen失sored
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CML-CP 伊马替尼疗效标准
有效：
3月： CHR
6月： Minor CyR
伊
12月：PCyR
马
18月：CCyR
继续伊马替尼 400mg QD治疗
伊马替尼非血液学不良反应的处理
腹泻
支持治疗
水肿
利尿，支持治疗
利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗 浆膜腔积液
考虑超声心动图检测左室射血分数
胃肠道反应 餐中服药并饮一大杯水送下
肌肉痉挛 补钙，运动饮料
皮疹
局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药 或停药
暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg）
血小板计数（×109／L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数
Sokal 积分临床意义
低危
<0.8
中危
0.8-1.2
高危
>1.2
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内容
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
1. 脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞>10 x 109/L和 /或增高或进行性脾肿大
2. 与治疗不相关的持续血小板减少（<100 x 109/L) 或增高< 1000 x 109/L
3. 克隆演变 4. PB中嗜碱细胞 ≥20% 5. PB或BM中原始细胞10–19% （1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）
下一阶段访视
替
治疗失败：
尼
3月： <CHR
6月： Ph+ >90%
治
12月：< PCyR
疗
18月：< CCyR 治疗任何时期：
血液学复发
1.评估依从性 2.评价药物相互作用 3.考虑突变分析
1.更换二代TKI， 例如尼洛替尼
2.HSCT评估 3.临床试验
丧失曾获得的细胞遗传学反应
出现BCR-ABL激酶突变
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浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS 85.7%
Cum Survival 累积生存率
Survi9v4a.l0F%unction
1.0
.9
85.7%
.8
92.9%
源自文库
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
0
24
48
72
96
120
144
12
36
60
84
108
典型的 临床表现
Ph+ 和/或 bcr/abl+
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确定 CML
诊断
CML分期
慢性期（CP） 加速期（AP）
急变期（BP）
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1. 外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞＜10% 2. 没有达到诊断加速期或急变期的标准
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CML治疗反应的监测
血液学反应
细胞遗传学反应
分子学反应
激酶突变分析
• 每周一次，直至 • 每3-6个月一次，直 • 每3个月一次直到获 • 未达预期疗
确认达到稳定
至确认达到CCyR
得稳定MMR
效时有条件
CHR
• 达CCyR后仍应每 • 随后应每6个月1次
1. PB或BM中原始细胞≥20% 2. 骨髓活检原始细胞集聚 3. 髓外原始细胞浸润
CML预后评估
通过Sokal预后积分公式评估：
Sokal 积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血 小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)
对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用
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尼洛替尼用药注意事项
尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食。 接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长
QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。 尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必
≥2级肝脏不良 重新开始治疗
反应
评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚
可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
尼洛替尼血液学不良反应的处理
ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
停用尼洛替尼
3-4级贫血 输注红细胞
> 2周
临床研究（如可行）
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伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗
尼洛替尼
伊
加速期
后HSCT（如可行）
马
临床试验
替
临床试验
尼
ALL诱导化疗+
治
后HSCT(如可行)
疗
淋系
HSCT(如可行)
中
骨髓细胞学
疾
流式细胞检测
临床试验
HSCT或 临床试验
病
细胞化学
进
急变期
过氧化物酶
移植后的监测
HSCT
CCyR
解解读 读
中国慢性髓性白血病诊疗指南
(2011年版)
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
M004451104
内容
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
AML诱导化疗+HSCT(如可行)
展
TdT
细胞遗传学
髓系
HSCT(如可行)
临床试验
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伊马替尼失败患者的药物治疗选择
耐药 不耐受
二代TKI*
选择尼洛替尼： 存在 F317L/L、V299L、T315A突变 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病 史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史
录本后直接 测序，HPLC,
• 或高分辨溶
解曲线
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CML-CP诊断与初始治疗
成
症状体征：脾 大情况
人
慢 血常规
性 生化检查
髓 HLA配型
系 骨髓评价
白 血
原始细胞比例
病 嗜碱细胞比例
慢
细胞遗传学分 析
性 分子遗传学分
期
析
Ph(-)且 BCR/ABL -
内容
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
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CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理
伊马替尼初始 400mg/d
选择达沙替尼： 存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱
* 若为T315I突变，则选择allo-HSCT或临床试验
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011.
须定期检测血钾、血镁水平。 避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。 合并肝功能损伤的患者应减低剂量。 重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线
水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测， 及时调整药物治疗。
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ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
> 2周
ANC ≥ 1,000/mm3 或PLTs ≥ 50,000/mm3
< 2周
ANC≥1,500/mm3 或PLTs≥50,000/mm3
继续停用尼洛替尼 尼洛替尼剂量减少至400mg/d 恢复原有剂量治疗
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板
继续停用伊马替尼
伊马替尼剂量减少25%-33% （不低于300mg/d）
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数
继续伊马替尼 400mg/d治疗
对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
中华血液杂志,2011,32(6):426-432
CML-CP治疗反应的定义
血液学反应（HR）
细胞遗传学反应（CyR）
分子学反应（MR）*
·血小板计数
<450×109/L ·白细胞计数
完全 Ph+ 0%
（CCyR）
<10×109/L
完全
·外周血中无髓性不成 部分
熟细胞，嗜碱性粒细
Ph+ 1%-35% （PCyR）
频率
• 随后每3个月一次， 3~6月一次持续两年，• 若发现BCR/ABL转
者进行检测
除非有特殊要求
随后每12个月一次
录本升高，应当每1-
3月检测1次
• 全血细胞计数和 • 骨髓细胞遗传学分 • Q-PCR检测BCR- • PCR扩增
外周血目测分类 析
ABL转录本水平
BCR-ABL转
方法
• 核型分析或荧光原 位杂交法（FISH）
出现Ph+CE
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CML-AP&BC初始治疗
CML加速期
伊马替尼600mg QD
回到慢性期
HSCT（如可行） 临床研究（如可行）
1. 继续伊马替尼治疗 2. HSCT（如可行）
CML急变期
伊马替尼600mg QD
回到慢性期
1. HSCT（如可行）
2. 无条件者伊马替尼 或化疗
预估8年总生存率为85% (仅考虑CML相关死亡为
93%)
生存：与CML相关死亡 总生存
12
24
36
48
60
72
84
自随机分组开始的时间（月）
96
108
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北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS 87.8%
n=56
OS PFS EFS
10年 87.8% （与CML相关 90.1%） 84.8% 61.0%
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伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较
研究结果
5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P<0.0001）
Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597–600 中华血液杂志,2011,32(6):426-432