累及中枢、周围神经、神经肌肉接头神经副肿瘤综合征分类、抗原抗体、鉴别诊断及神经抗体临床应用

系恶性肿瘤的远隔作用引起神经系统不同部位损害所致的综合征。

其发病机制尚未明了，可能与免疫反应、癌症毒素、内分泌和营养代谢障碍或病毒感染等因素有关。

【诊断】1. 多见于中、老年人，以肺癌并发者最为多见，也可见于消化道恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金病等。

远隔神经系统症状多在癌发现后出现，少数症状出现于癌之前，此时诊断极为困难。

通常亚急性起病，可累及神经系统的任何部位以及神经-肌接头及骨骼肌，因而症状复杂多样。

2. 临床分型（1）癌性脑病：①亚急性小脑变性。

亚急性或急性起病，数周至数月内症状进行性加重，早期表现为小脑弥漫性损害症候，为躯干和肢体的共济失调、构音障碍等。

晚期可出现广泛脑脊髓损害症状。

②弥散性灰质脑病。

大脑灰质内神经节细胞广泛脱失，以进行性智能障碍为主，可伴有焦虑、抑郁等精神症状及癫发作、失语、瘫痪等。

③边缘系脑炎。

智能障碍为突出表现，可伴行为异常、幻觉、癫发作等。

（2）癌性脊髓病：①亚急性坏死性脊髓病。

亚急性起病，以胸髓损害为主的横贯性脊髓损害症状，有时病变平面上升，类似上升性脊髓炎。

②肌萎缩侧索硬化症状群。

发病较缓，表现为四肢上下运动神经元混合性损害症状，类似肌萎缩侧索硬化症。

（3）癌性周围神经病：①感觉性周围神经病。

以四肢远端深感觉障碍为主，可出现感觉性共济失调，伴四肢远端剧痛及感觉异常、②感觉运动性周围神经病。

感觉与运动神经同时受累，类似急性感染性多发性神经根炎，也可波及呼吸肌及脑神经而出现呼吸肌麻痹和延髓麻痹。

(4)癌性肌无力综合征:又称eaton -lambent综合征。

表现为四肢肌肉易疲劳无力，以下肢和近端肌肉无力为重，也可波及躯干肌。

肌无力对依酚氯铵（腾喜龙）试验和新斯的明治疗反应不敏感。

（5）癌性多发性肌炎和皮肌炎：急性或亚急性起病，四肢近端肌无力、疼痛为特点，可伴肌萎缩，也可出现吞咽困难和呼吸肌无力。

如同时伴皮肤改变者，称皮肌炎。

3. 实验室检查(1)影像学检查:头颅ct及mri检查无癌性转移性征象。

神经系统副肿瘤综合征临床特征神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome, PNS)是由癌肿的远隔影响累及到神经系统如中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉等的病变，而非肿瘤的直接侵犯或转移。

这些神经症状与肿瘤症状的发生无明显先后顺序。

一旦出现该综合征几乎均预示预后差[1]。

如能及早发现原发病灶，并对原发病灶进行有效治疗，对延长患者生命具有重要的临床意义。

本文就文献报导对PNS临床特征作一汇总，以提高临床医师对该综合征的识别能力。

1.病因与发病机制PNS的确切发病机制尚不清楚，多数学者推测是自身免疫反应所致。

认为恶性肿瘤可使机体产生抗体，且与神经元有相同或相似的抗原决定簇，由于恶性肿瘤抗体与神经元发生交叉免疫反应，故损害神经系统[2]。

特异性神经元抗体如抗Hu抗体、抗Yo抗体和抗Ri抗体、癌症相关性视网膜病（CAR）抗体、抗电压门控钙通道抗体，其中对前三种抗体的研究较多[3]。

抗Hu抗体多见于小细胞肺癌。

抗-Yo抗体大多见于亚急性小脑变性患者，临床以急性、亚急性起病，躯干和四肢共济失调，伴构音障碍，进展期可有精神症状，锥体系和锥体外系损害。

抗-Yo抗体也可出现于妇科肿瘤中，该抗体对诊断副病性小脑变性合并巢癌及乳腺癌高度特异[6、7]。

抗Ri抗体与乳腺癌或小细胞肺癌、肝癌有关。

这些抗体提示肿瘤细胞与宿主神经细胞存在共同交叉抗原导致自身抗体，自身抗体可以通过直接发挥效应、或者可以通过抗原抗体反应激活补体引起一系列反应，也可能为抗体致敏细胞与对应的抗原作用而引起免疫病理效应，或者受到抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用来造成宿主中枢神经系统的损伤而产生PNS，从而出现神经系统相应临床表现[8-11]。

肿瘤组织某成份引起的自身免疫抗体作用，肿瘤导致机体免疫功能降低而继发慢病毒感染，有些肿瘤产生具有类皮质醇等的生物活性物质的作用，有些肿瘤可引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加等所致的电解质紊乱，均可能为导致PNS的病因[12]。

周围神经疾病、脊髓疾病、中枢神经系统脱髓鞘疾病、癫痫、运动性障碍等神经科疾病名称及英文缩写周围神经疾病Peripheral neuropathy 三叉神经痛Trigeminal neuralgia颞颌关节综合征Coston syndromeBell 麻痹Bell palsy亨特综合征Hunt syndrome面肌痉挛Facial spasm前庭神经元炎Vestibular neuronitis良性阵发性位置性眩晕 Benign paroxysmal positional vertigo，BPPV舌咽神经痛Glosspharyngeal neuralgia肘管综合征 Cubital tunnel syndrome坐骨神经痛Sciatica股外侧皮神经炎Lateral femoral cutaneous neuritis臂丛神经痛Brachial neuralgia特发性臂丛神经痛Parsonage-Turner 综合征多数性单神经病Mononeuropathy multiplex多发性神经病Polyneuropathy遗传性共济失调性周围神经病Refsum 病Churg-Strauss 综合征Churg-Strauss syndrome，CSS急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP吉兰-巴雷Guillain Barre syndrome，GBS急性运动轴索性神经病Acute motor axonal neuropathy，AMAN 急性运动感觉轴索性神经病Acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSANMiller-Fisher 综合征 Miller-Fisher syndrome，MFS急性泛自主神经病Acute panautonomic neuropathy急性感觉神经病Acute neuropathy，ASN急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis，CIDP感觉运动神经病Sensory motor neuropathy，SMNP脊髓疾病脊髓半切综合征 Brown-Sequard syndrome脊髓炎Myelitis脊髓病Myelopathy急性脊髓炎 Acute myelitis人类T 淋巴细胞病毒 1 型相关脊髓病HTLV-1 associated myelopathy，HAM亚急性坏死性脊髓炎Subacute necrotizing myelitis压迫性脊髓病Compressive myelopathy亚急性联合变性Subacute combined degeneration of spinal cord，SCD非恶性贫血型联合系统变性Combined systemic degeneration of non-pernicious anemia type脊髓空洞症Syringomyelia延髓空洞症Syringobulbia脊髓血管病Vasular disease of the spinal cord动静脉畸形Arteriovenous malformation，AVM脊髓间歇性跛行Intermittent claudication of the spinal cord 脊髓静脉高压综合征Venous hypertensive myelopathy，VHM 纤维软骨性栓塞Fibrocartilaginous embolism脑血管疾病 Cerebrovascular disease短暂性脑缺血发作Transient ischemic attack，TIA短暂性全面遗忘症Transient global amnesia，TGA脑梗死Cerebral infarction缺血性脑卒中Cerebral ischemic stroke延髓背外侧综合征Wallenberg syndrome闭锁综合征Locked-in syndrome基底动脉尖综合征Top of the basilar syndrome，TOBS脑栓塞Cerebral embolism心源性脑栓塞Cardiogenic cerebral embolism出血性梗死Hemorrhagic infarction，HI腔隙性脑梗死Lacunar infarction脑分水岭梗死Cerebral watershed infarction，CWSI边缘带梗死Border zone infarction脑出血Intracerebral hemorrhage，ICH脑淀粉样血管病Cerebral amyloid angiophthy，CAA蛛网膜下腔出血Subarachnoid hemorrhage，SAH颅内静脉系统血栓形成Cerebral venous thrombosis，CVT海绵窦血栓形成Cavernous sinus thrombosis上矢状窦血栓形成Superior sagittal sinus thrombosis侧窦血栓形成Lateral sinus thrombosis烟雾病Moyamoya脑盗血综合征Steal syndrome锁骨下动脉盗血综合征Subclavian steal syndrome颈动脉盗血综合征Carotid steal syndrome椎基底动脉盗血综合征Vertebrobasilar steal syndrome伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）动脉夹层Artery dissection原发性中枢神经系统血管炎Primary angitis of central nervous system，PACNS中枢神经系统肉芽肿性血管炎Gramulomatous angitis of the CNS，GACNS血管性痴呆Vascular dementia，VaD血管性认知功能障碍Vascular cognitive impairment，VCI多梗死性痴呆Multi-infarct dementia，MID皮质下血管性痴呆Subcortical vascular dementia关键部位梗死性痴呆Strategic infarct dementia中枢神经系统感染性疾病Central nervous system，CNS单纯疱疹病毒性脑炎Herpes simplex virus encephalitis，HSE单纯疱疹病毒Herpes simplex virus，HSV巨细胞病毒性脑炎Cytomegalovirus encephalitis，CMVE巨细胞病毒Cytomegalovirus，CMV病毒性脑炎 Virus encephalitis亚急性硬化性全脑炎Subacute sclerosing panencephalitis，SSPE进行性多灶性白质脑病Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML化脓性脑膜炎Purulent meningitis结核性脑膜炎Tuberculous meningitis，TBM隐球菌性脑膜炎Cryptococcal meningitis朊蛋白病Prion disease朊蛋白PrionCreutzfeldt-Jakob 病Creutzfeldt-Jakob disease，CJD皮质-纹状体-脊髓变性Corticostriatal-spinal degeneration 亚急性海绵状脑病Subacute spongiform encephalopathy新变异型Creutzfeldt-Jakob 病New variance of Creutzfeldt-Jakob disease，nvCJDGerstmann-Straussler-Scheinker 病Gerstmann-Straussler-Scheinker，GSSKuru 病Kuru disease家族性致死性失眠症Fatal familial insomnia，FFI中枢神经系统寄生虫感染Central nervous system parasitic infection脑囊虫病Cerebral cysticercosis脑型血吸虫病Brain schistosomiasis脑型肺吸虫病Cerebral paragonimiasis脑型疟疾Cerebral malaria神经梅毒Neurosyphilis神经莱姆病Lyme disease钩端螺旋体病Leptospirosis中枢神经系统脱髓鞘疾病多发性硬化Multiple sclerosis，MS视神经脊髓炎Neuromyelitis optica，NMO视神经脊髓炎谱系疾病Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs长节段横断性脊髓炎Longitudinally extensive transverse myelitis，LETM复发性孤立性视神经炎Recurrent isolated opticneuritis，RION 双侧视神经炎Bilateraloptic neuritis，BON急性播散性脑脊髓炎Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM急性出血性白质脑炎Acute hemorrhagic leucoencephalitis，AHLE同心圆性硬化Concentric sclerosis渗透性脱髓鞘综合征Osmotic demyelination syndrome，ODS 脑桥中央髓鞘溶解症Central pontine myelinolysis，CPM脑桥外髓鞘溶解症Extrapontine myelinolysis，EPM可逆性后部白质脑病综合征Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS肾上腺脑白质营养不良Adrenoleukodystrophy，ALD异染性脑白质营养不良Metachromatic leukodystrophy，MLD 运动障碍性疾病Movement disorders帕金森病Parkinson’s disease，PD震颤麻痹Paralysis agitans肝豆状核变性Hepatolenticular degeneration，HLD威尔逊病Wilson’s disease，WD小舞蹈病Chorea minorSydenham 舞蹈病 Sydenham chorea亨廷顿病Huntington disease，HD肌张力障碍Dystonia原发性震颤Essential tremor，ET扭转痉挛Torsion spasm眼睑痉挛Blepharospasm口-下颌肌张力障碍Oromandibular dystonia痉挛性斜颈Spasmodic torticollis手足徐动症Athetosis书写痉挛Writer’s cramp多巴反应性肌张力障碍Dopa-responsive dystonia，DRD发作性运动障碍Paroxysmal dyskinesias迟发性运动障碍Tardive dyskinesia，TD僵人综合征Stiff-person syndrome抽动秽语综合征Multiple tics-coprolalia syndrome癫痫癫痫Epilepsy缺氧缺血性脑病Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE不典型失神发作Atypical absences肌阵挛Myoclonus自动症Automatism痴笑性发作Gelastic seizure颞叶癫痫Temporal lobe epilepsy额叶癫痫Frontal lobe epilepsy枕叶癫痫Occipital lobe epilepsy顶叶癫痫Parietal lobe epilepsy症状性癫痫Secondary epilepsy癫痫持续状态Status epilepticus，SE偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome，HHE 假性发作Pseudoseizures惊厥性晕厥Syncope连续部分性癫痫持续状态Epilepsia partialia continua，EPC边缘性癫痫持续状态Limbic status epilepticus头痛Headache偏头痛Migraine紧张型头痛Tension-type headache，TTH丛集性头痛Cluster headache三叉自主神经性头痛Trigeminal autonomic cephalalgias，TACs 药物滥用性头痛Medication-overuse headache，MOH低颅压性头痛Headache attributed to low cerebrospinal fluid pressure脑脊液漏头痛CSF fistula headache腰穿后头痛Post-dural puncture headache9、神经系统变性疾病 Neurodegenerative diseases运动神经元病Motor neuron disease，MND进行性肌萎缩Progressive muscular atrophy，PMA进行性延髓麻痹Progressive bulbar palsy，PBP原发性侧索硬化Primary lateral sclerosis，PLS肌萎缩侧索硬化Amyotrophic lateral sclerosis，ALS多灶性运动神经病Multifocal motor neuropathy，MMN 脊肌萎缩症Spinal muscle atrophy，SMA阿尔茨海默病Alzheimer’s disease，AD路易体痴呆Dementia with Lewy bodies，DLB额颞叶变性Frontotemporal lobar degeneration，FTLD 额颞叶痴呆Frontotemporal dementia，FTD语义性痴呆Semantic dementia，SD帕金森病痴呆Parkinson disease with dementia，PDD 帕金森综合征Parkinsonism多系统萎缩Multiple system atrophy，MSA纹状体黑质变性Striatonigral degeneration，SND橄榄脑桥小脑萎缩Olivopontocerebellar atrophy，OPCA 小脑性共济失调Cerebellar ataxia皮质基底节变性Corticobasal degeneration，CBD血管性帕金森综合征Vascular Parkinsonism，VP神经系统遗传性疾病遗传性共济失调Hereditary ataxia，HA常染色体显性小脑共济失调Autosomal dominant cerebella ataxia，ADCAFriedreich 共济失调Friedreich ataxia，FRDA脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar ataxia，SCA遗传性痉挛性截瘫Hereditary spastic paraplegia，HSP神经纤维瘤病Neurofibromatosis，NF结节性硬化症Tuberous sclerosis，TS神经皮肤综合征Neurocutaeous syndrome脑面血管瘤病Encephalo-facial angiomatosis神经肌肉接头和肌肉疾病重症肌无力Myasthenia，MG周期性瘫痪Periodic paralysis低钾型周期性瘫痪Hypokalemic periodic paralysis高钾型周期性瘫痪Hyperkalemic periodic paralysis正常钾型周期性瘫痪Normokalemic periodic paralysis多发性肌炎Polymyositis进行性肌营养不良 Progressive muscular dystrophy，PMD强直性肌营养不良 Myotonic muscular dystrophy，DM先天性肌强直Myotonia congenita线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS脂质沉积性肌病Lipid storage myopathy，LSM糖原贮积病Glucogen storage disease，GSD自主神经系统疾病雷诺病Reynaud’s disease红斑肢痛症Erythromelagia面偏侧萎缩症Hemifacial atrophy全身自主神经功能不全Pandysautonomia自发性多汗症Spontaneous hyperhidrosis进行性脂肪营养不良Progressive lipodystrophy副肿瘤神经综合征Paraneoplastic neurologicalsyndromes，PNSLambert-Eaton 肌无力综合征LEMS副肿瘤性小脑变性Paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD副肿瘤性脑脊髓炎Paraneoplastic encephalomyelitis，PEM副肿瘤性感觉神经元病Paraneoplastic sensory neuronopathy，PSN边缘叶脑炎Limbic encephalitis，LE抗NMDA 受体脑炎Anti-NMDA receptor encephalitis亚急性运动神经元病Subacute motor neuronopathy，SMN。

副肿瘤综合征概述副肿瘤综合征(paraneoplaｓtiｃsyndrome)就是发生在某些恶性肿瘤患者体内,在未出现肿瘤转移得情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起得疾病。

它并不就是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生得一组症状。

副肿瘤综合征可影响到体内得许多组织与器官,造成相应得临床表现,如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等、影响得远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neuｒologic pａrａneoｐlastic syndrｏmｅ),如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑得病变等。

中枢神经系统副肿瘤综合征得发生率比较低,较转移瘤少见(1—2％)。

但由此综合征所造成得损害,而出现得临床表现要较肿瘤本身更早,并更为严重,因而,在临床上需要对此有高度得重视,这对恶性肿瘤得早期诊断也具有重要得意义。

早在1888年,Oppeｎｈｅim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病得病例。

此年她又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹,认为就是第一例中枢神经系统得远隔效应、Ａuche (１890年)报道了胃、胰腺、子宫得恶性肿瘤合并周围神经病、Gui ｃｈara(1956年)提出了副肿瘤综合征这一名词。

从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤得各种不同得临床类型、神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统得任何部位,因此,在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征得临床表现。

它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等,可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Ｅaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。

副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中得某一结构(如小脑得蒲肯野氏细胞,肌肉得胆碱能突触)出现单一得临床表现,前者表现为小脑性共济失调,后者为肌无力综合症、有时临床表现为一单独得神经系统损害,但就是其病理改变却比较广泛,不过仍以其中一个结构损害得症状为主要突出得表现、病因与发病机制副肿瘤综合征得病因与发病机制目前并不十分清楚、以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统得物质,如分泌激素样物质(hoｒmonｅ—ｌike substａncｅs)与细胞因子(cytokiｎes)。

中国自身免疫性脑炎诊治专家共识脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。

其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。

AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。

自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白(neuronal cell-surface or synaptic protein)的自身抗体被陆续发现。

目前AE患病比例占脑炎病例的10％-20％，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80％，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体相关脑炎与抗1-氨基丁酸B 型受体(GABABR)抗体相关脑炎等。

国内于2010年报道了首例抗NMDAR 脑炎病例，其后陆续报道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体相关莫旺综合征和抗IgLON5抗体相关脑病的个案和病例组。

这一大类新型AE与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有明显不同，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好。

而在经典的副肿瘤性边缘性脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害(表1)。

本共识主要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE予以讨论。

广义而言，急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff´s brainstem encephalitis)也属于AE的范畴，但在以往的疾病分类中，ADEM属于中枢神经系统(CNS)炎眭脱髓鞘病，Bickerstaff脑干脑炎则与Miller Fisher综合征(吉兰-巴雷综合征变异型)有所重叠，故在本次共识的起草与讨论中未予涉及。