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系恶性肿瘤的远隔作用引起神经系统不同部位损害所致的综合征。
其发病机制尚未明了，可能与免疫反应、癌症毒素、内分泌和营养代谢障碍或病毒感染等因素有关。
【诊断】1. 多见于中、老年人，以肺癌并发者最为多见，也可见于消化道恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金病等。
远隔神经系统症状多在癌发现后出现，少数症状出现于癌之前，此时诊断极为困难。
通常亚急性起病，可累及神经系统的任何部位以及神经-肌接头及骨骼肌，因而症状复杂多样。
2. 临床分型（1）癌性脑病：①亚急性小脑变性。
亚急性或急性起病，数周至数月内症状进行性加重，早期表现为小脑弥漫性损害症候，为躯干和肢体的共济失调、构音障碍等。
晚期可出现广泛脑脊髓损害症状。
②弥散性灰质脑病。
大脑灰质内神经节细胞广泛脱失，以进行性智能障碍为主，可伴有焦虑、抑郁等精神症状及癫发作、失语、瘫痪等。
③边缘系脑炎。
智能障碍为突出表现，可伴行为异常、幻觉、癫发作等。
（2）癌性脊髓病：①亚急性坏死性脊髓病。
亚急性起病，以胸髓损害为主的横贯性脊髓损害症状，有时病变平面上升，类似上升性脊髓炎。
②肌萎缩侧索硬化症状群。
发病较缓，表现为四肢上下运动神经元混合性损害症状，类似肌萎缩侧索硬化症。
（3）癌性周围神经病：①感觉性周围神经病。
以四肢远端深感觉障碍为主，可出现感觉性共济失调，伴四肢远端剧痛及感觉异常、②感觉运动性周围神经病。
感觉与运动神经同时受累，类似急性感染性多发性神经根炎，也可波及呼吸肌及脑神经而出现呼吸肌麻痹和延髓麻痹。
(4)癌性肌无力综合征:又称eaton -lambent综合征。
表现为四肢肌肉易疲劳无力，以下肢和近端肌肉无力为重，也可波及躯干肌。
肌无力对依酚氯铵（腾喜龙）试验和新斯的明治疗反应不敏感。
（5）癌性多发性肌炎和皮肌炎：急性或亚急性起病，四肢近端肌无力、疼痛为特点，可伴肌萎缩，也可出现吞咽困难和呼吸肌无力。
如同时伴皮肤改变者，称皮肌炎。
3. 实验室检查(1)影像学检查:头颅ct及mri检查无癌性转移性征象。
神经系统副肿瘤综合征临床特征神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome, PNS)是由癌肿的远隔影响累及到神经系统如中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉等的病变，而非肿瘤的直接侵犯或转移。
这些神经症状与肿瘤症状的发生无明显先后顺序。
一旦出现该综合征几乎均预示预后差[1]。
如能及早发现原发病灶，并对原发病灶进行有效治疗，对延长患者生命具有重要的临床意义。
本文就文献报导对PNS临床特征作一汇总，以提高临床医师对该综合征的识别能力。
1.病因与发病机制PNS的确切发病机制尚不清楚，多数学者推测是自身免疫反应所致。
认为恶性肿瘤可使机体产生抗体，且与神经元有相同或相似的抗原决定簇，由于恶性肿瘤抗体与神经元发生交叉免疫反应，故损害神经系统[2]。
特异性神经元抗体如抗Hu抗体、抗Yo抗体和抗Ri抗体、癌症相关性视网膜病（CAR）抗体、抗电压门控钙通道抗体，其中对前三种抗体的研究较多[3]。
抗Hu抗体多见于小细胞肺癌。
抗-Yo抗体大多见于亚急性小脑变性患者，临床以急性、亚急性起病，躯干和四肢共济失调，伴构音障碍，进展期可有精神症状，锥体系和锥体外系损害。
抗-Yo抗体也可出现于妇科肿瘤中，该抗体对诊断副病性小脑变性合并巢癌及乳腺癌高度特异[6、7]。
抗Ri抗体与乳腺癌或小细胞肺癌、肝癌有关。
这些抗体提示肿瘤细胞与宿主神经细胞存在共同交叉抗原导致自身抗体，自身抗体可以通过直接发挥效应、或者可以通过抗原抗体反应激活补体引起一系列反应，也可能为抗体致敏细胞与对应的抗原作用而引起免疫病理效应，或者受到抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用来造成宿主中枢神经系统的损伤而产生PNS，从而出现神经系统相应临床表现[8-11]。
肿瘤组织某成份引起的自身免疫抗体作用，肿瘤导致机体免疫功能降低而继发慢病毒感染，有些肿瘤产生具有类皮质醇等的生物活性物质的作用，有些肿瘤可引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加等所致的电解质紊乱，均可能为导致PNS的病因[12]。
累及中枢、周围神经、神经肌肉接头神经副肿瘤综合征分类、抗原抗体、鉴别诊断
及神经抗体临床应用
副肿瘤综合征是一类与肿瘤相关、发病机制为免疫介导的神经系统疾病。
副肿瘤综合征分类
副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，累及中枢神经系统可能出现脊髓炎、小脑变性、边缘叶脑炎等，累及周围神经系统产生多发性神经病，累及神经肌肉接头产生 Lambert-Eaton 肌无力综合征等。
某些肿瘤抗原引起肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量抗体，这些抗体可以与神经系统内某些类似抗原发生交叉性免疫反应从而导致神经功能障碍，因此这些相关的抗体被称作副肿瘤神经抗体。
目前主要根据其靶抗原的位置和抗体免疫反应机制的不同将其两组：
I组。
神经细胞内抗原抗体：是靶抗原在细胞内抗体、T 细胞免疫应答介导的抗体，包括 Hu 抗体（抗神经核抗体 1 型，ANNA1）；Yo 抗体（浦肯野细胞抗体 1 型，CA1）；Ri 抗体（抗神经细胞核抗体 2 型，ANNA2）；CV2 抗体 (脑衰反应调节蛋白 5，CRMP5）；antiamphiphysin 抗体；Ma2 抗体；SOX1 抗体（性别决定因子同源盒）抗体等。
Ⅱ组。
神经元表面抗体：是靶抗原在神经元表面、B 细胞免疫应答介导的抗体，包括 VGCC 抗体（电压门控钙通道）抗体和 NMDA 受体抗体。
神经细胞内抗原抗体
1）Hu 抗体/ANNA-1
①抗原分布：Hu 抗体主要存在于神经元，也可见于肿瘤细胞，可与其他神经抗体，如抗 Ma 抗体、CRMP5 抗体并存。
②合并肿瘤：患者多为 60 岁左右男性，预后极差，高度提示可能存在副肿瘤综合征（85%），小细胞肺癌的可能性极高，也可见于其他神经内分泌肿瘤及神经母细胞瘤。
③临床特点：患者可能出现脑脊髓炎、边缘性脑炎、感觉神经元病等多种神经系统综合征。
延髓功能障碍及中枢性低通气是 Hu 抗体相对特异表现。
患者可合并胃肠道假性梗阻，主要由肠肌间丛功能障碍，表现为反复发作的腹痛、腹胀、便秘和/或呕吐，但没有机械性梗阻的证据。
2）Ri 抗体/ANNA-2
①抗原分布：Ri 抗体分布类似于 Hu 抗体，但仅限于中枢神经系统。
②合并肿瘤：患者多为女性，60 岁左右，吸烟患者比例较高。
Ri 抗体高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 70%），主要与乳腺癌及肺癌相关。
③临床特点：患者可能出现共济失调及斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征。
OMS 表现为双眼在水平、旋转及垂直方向快速的共轭摆动，为不自主的高频运动，不伴有扫视时间停顿。
同时患者出现累及躯干、四肢和头部的非节律性动作性肌阵挛。
患者也可出现以构音障碍及共济失调为主要表现的脑干/小脑综合征及以意识障碍为主要表现的脑病。
3）Yo 抗体/PCA1
①抗原分布：Yo抗体靶蛋白高度集中于小脑浦肯野细胞的细胞质，少与其他抗体并存。
②合并肿瘤：患者几乎全部为女性，高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞90%），主要与乳腺癌及卵巢癌相关。
③临床特点：患者主要表现为3个月内迅速进展为严重的双侧小脑综合征，步态共济失调可能是其主要或者唯一的起始表现，随着疾病进展，患者可能出现躯干及肢体受累。
4）CV2 抗体/CRMP-5
①抗原分布：CV2 抗体识别的特异性抗原为胞质磷蛋白，位于少突胶质细胞、外周感觉神经元、施旺细胞等，可与多种抗体并存。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 80%），主要与小细胞肺癌及胸腺瘤相关。
合并胸腺瘤患者发病年龄更低，可伴有重症肌无力等其他神经系统表现。
③临床特点：患者可表现为多种神经系统症状，如脑脊髓炎、感觉神经元病等。
患者预后较 ANNA-1 抗体阳性患者相对较好。
5）amphiphysin 抗体
①抗原分布：amphiphysin 抗体识别分布于整个中枢神经系统及周围神经系统的蛋白，因此与多种神经系统疾病相关，也可同时合并多种抗体。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（80%），主要与小细胞肺癌及乳腺癌相关。
约 1/3 孤立性抗 amphiphysin 抗体阳性女性患者临床表现为脊髓病，且合并乳腺癌。
男性中常见为小细胞肺癌。
③临床特点：患者可以出现多种神经症状，最常见为周围神经病，也可出现脑病、脊髓病及小脑变性。
6）Ma2/Ma 抗体
①抗原分布：Ma 抗体可以识别 Ma1、Ma2 及 Ma3 蛋白，也可与多种肿瘤抗原发生交叉反应。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 75%），主要与非小细胞肺癌及睾丸肿瘤相关。
孤立 Ma2 抗体阳性青年男性患者多表现为边缘叶脑炎，高度怀疑为睾丸肿瘤。
老年患者可能表现为非小细胞肺癌（腺癌）。
③临床特点：患者可以出现多种神经症状，如边缘叶脑炎、间脑脑炎及脑干脑炎。
间脑及脑干受累可出现日间睡眠增多、发作性睡病、食量增加、高热及内分泌功能异常等。
7）SOX1 抗体
①抗原分布：主要位于成人小脑贝格曼细胞核内，可与VGCC 抗体合并。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞90%），主要与小细胞肺癌相关。
③临床特点：表现为 Lambert-Eaton 综合征，伴或者不伴有快速进展性小脑综合征。
神经细胞表面抗体
1）VGCC 抗体
①抗原分布：P/Q 型电压门控钙离子通道（VGCC）抗体与细胞外抗原结合，直接拮抗 P/Q 型钙离子通道。
突触前膜的 P/Q 型VGCC 与乙酰胆碱释放减少导致的骨骼肌无力相关。
②合并肿瘤：若患者出现 LEMS 综合征，可能合并肿瘤（50%），同时合并 SOX1 抗体阳性患者，强烈提示合并肿瘤；若出现快速进展性小脑综合征，高度怀疑患者可能出现肿瘤（90%）。
潜在肿瘤为小细胞型肺癌。
针对长期吸烟和/或合并自身免疫性疾病的 50 岁以上患者，即便没发现隐匿肿瘤，也需要定期监测。
③发病特点：Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）的特征为进行性加重的近端肌无力，常由下肢开始，逐渐累及上肢、远端肌肉，最后为眼部和球部肌肉。
患者可出现自主神经功能障碍、腱反射减弱或消失。
2）NMDA 抗体。
NMDA 抗体主要分布于海马的分子层和小脑的颗粒层。
患者多为儿童及青年女性，可合并卵巢畸胎瘤。
临床表现主要为边缘叶脑炎，治疗为免疫治疗，具体可见有关自身免疫性脑炎相关总结。
副肿瘤综合征的鉴别诊断
由于副肿瘤综合征的临床表现与其他多种疾病类似，高风险副肿瘤综合征的鉴别诊断。
表3. 高风险副肿瘤综合征主要鉴别诊断
ADEM = 急性播散性脑脊髓炎；AE = 自身免疫性脑炎；CSF = 脑脊液；EEG = 脑电图；EMG = 肌电图；FDG-PET = 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；GAD65 = 谷氨酸脱羧酶 65；LE = 边缘性脑炎；HIV = 人类免疫缺陷病毒；LEMS = Lambert-Eaton 肌无力综合征；mGluR1 = 代谢型谷氨酸受体 1；MOG = 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MRI = 磁共振成像；OMS = 斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；REM = 快速眼球运动；SNN = 感觉神经元病；SLE = 系统性红斑狼疮；SPS = 僵人综合征；SSA = 干燥综合征相关抗原 A；SSB = 干燥综合征相关抗原 B。
