药物性肝损伤PPT课件

药物学肝损害的流行病学
2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000
2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000
美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占爆发性肝衰竭的25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med
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危险因素
危险因素
宿主因 素
药物因 素
环境因 素
遗传因素
非遗传因素 化学性质、相互
作用 饮酒
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危险因素
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类
白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种 族的患者对DILI的易感性可能存在差异。
涉及
DILI
的风
险因
素、
诊断
/鉴
别诊
断、
再激
发、
治疗
等各
方面
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中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
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2006:354:731-739
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药物学肝损害的流行病学
我国DILI 占住院肝病患者的1%-5% 急性肝炎患者的10% 占爆发性肝炎患者的12.2%
我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗 机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急 性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通 人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚
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2015年《药物性肝损伤诊治指南》
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定义
药物性肝损伤（drug-induced
liver injury，DILI）是指由各
类处方或非处方的化学药物、
生物制剂、传统中药
（TCM）、天然药（NM）、
DS
保健品（HP）、膳食补充剂
（DS）及其代谢产物乃至辅
料等所诱发的肝损伤。
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已知 1100 多种 药物 引起 DILI
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危险因素
3.环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤 及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性 的影响尚不清楚。
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肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但 继续用药生化学指标恢复正常。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不 能呈现适应性缓解。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一 药物肝毒性的不同反应。
抗 结 核 药 物
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相关概念
TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指 导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药 材、饮片和复方中成药。 NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然 药用物质及其制剂。
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2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质
型DILI（IDILI）的临床指南
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NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸
少见
布洛芬
罕见
萘普生
罕见
主要病变 毒性机制
坏死
直接毒作用
坏死（局灶） 直接毒作用
坏死
免疫易感性
坏死
免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周 数周~数月 1～5周
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究 提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的 一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表 现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH） 的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
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发病机制
药物 肝 毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其 他肝损伤机制
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
ห้องสมุดไป่ตู้
肝毒性药物（特异质型肝毒性）
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发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 多可预测性
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引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
中草(成)药所致DILl 以中成药常见，单一用 药以雷公藤及土三七多 见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药 多见。两类文献中，中 草(成)药和保健品引起 的DILl均在20％左右， 单独报道的药物多为何 首乌、菊三七、黄药子。
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危险因素
2.药物因素 化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常
可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。 一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、 排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风 险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑 类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对 乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是 增加DILI发生风险的重要因素。
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危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、 丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇 暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一 旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝 炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发 生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素， 也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的 发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否 增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示 糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危 险因素。