6 对映异构体的拆分

3．手性识别（ Chiral recognition ） • 手性宿主（chiral host ）：与对映体形成 差向异构包合物。常只与客体对映体混 合物中一种异构体结合; 或与一种异构体 比与另外一种形成包合物稳定。 • 手性宿主腔穴 （ Chiral host cavity ）
• 手性冠醚（ chiral crown ether ）
•
• 例2：allylic alcohols （烯丙基醇）与手 性环氧化试剂（对映体之一）反应
手性环氧 化试剂 O
OH OH OH
(R)-enantiomer
(S)-enantiomer
获得另外一个对映体或相应产物方法：
（1）选用另外一个对映体试剂
（2）保持立体化学中心构型不变情况下， 从产物转化为起始物。
• Classically, enantiomers have been separated by forming diastereomeric salts or derivatives with enantioenriched chiral pool reagents. Since these diastereomeric derivatives are no longer enantiomers.
Most of the important molecules to living systems are enantioenriched. Examples include: amino acids; sugars; proteins; nucleic acids; vitamins; terpenoids; alkaloids; and steroids.
• The seeding of a racemic solution with something that will cause only one enantiomer to crystallize——引入晶种
• 例 2 ： heptahelicene， 其 一 异 构 体 具 []=+1200°，在苯中易结晶。 • 例3：Polycrystalic racemic samples of () 1,1’-binaphthyl （双萘）——加热到 76－ 150C 发生晶型转化，从一种晶型转化成 另外一种晶型——光学活性晶体产生。 • 例4．在手性添加物（chiral additive）存 在下，对映选择性结晶。
O O O O O O Ph Me C H
NH 3+ PF6
54 53 • 54和53水溶液：混和均匀，平衡。 • 氯仿层中，R型54浓度是S型的两倍。 • 水层情况如何？
其它手性冠醚、穴状配体( cryptand) • 环糊精类（cyclodextrins ，、、型） • 胆酸（cholic acid ） • 酶：具极好的手性识别能力。
+
(R) COOH OH C H
(R) COOC CH3
H Brucine-H+ (S) (S)
CH3 (S)
对映体
差向异构体盐
• 天然存在的生物碱：好的光学活性碱试剂，如 brucine， ephedrine，strychnine, morphine。 • 非羧酸：转化为羧酸，再成为差向异构体盐进行拆 分 • 碱：用羧酸，成为盐 • 醇：转化为酯 • 醛：转化为腙（hydrazone） • 烷烃：转化为包合物（ inclusion compound），常 用urea（尿素，笼状化合物）。 • 手性冠醚（chiral crown ether）：拆分直链烷胺、 芳香胺，形成差向异构化的复合物（complexes） 。
Me Ph R H + H Ph S Me NH2 Cl C O NH2 OMe C H Ph Ph Ph
Me
H N
OMe C O C H OMe C O C H Ph Ph
H H H N
Me
对映体→测NMR：R、S所有对映体信号重叠 对映体： ①在一般非手极性溶剂中,具相同的NMR谱图， ②在手性溶剂或添加手性试剂环境下，具不同的 NMR谱图，混合物中哪个信号属哪个对映体？
Methods for obtaining enantioenriched compounds
1. Directly from chiral pool(手性源)
2. Synthesis from enantioenriched chiral pool starting products.
3. Synthesis using enantioenriched chiral pool auxiliaries(辅助物). 4. Enantioselective catalysts(催化剂).
• 7. 去外消旋化 (Deracemization ) ：将对 映体之一转化成另一异构体，得到单一 对映体纯或相对含量多的产物 • 例： O
O2 N N NO 2 H O racemer S Bu
NEt3 (R)- isomer 89% optically active amide 产物 28 days (S)- isomer 11%
Quantitating Enantiopurity (对映纯度） • Enantiomeric Excess (%e.e.) : Enantiopurity is usually reported in terms of “enantiomeric excess”
Most of chiral compounds are unavailable in enantioenriched form
• 对映体具有相同的物理性质(如熔点，沸 点，溶解度，折射率，酸性，密度等)， 热力学性质(如自由能，焓、熵等)和化学 性质。除非在手性环境(如手性试剂，手 性溶剂)中才表现出差异。对映体对偏振 光的作用不同，它们的比旋光度数值相 同，但方向相反。对映体的生物活性不 相同，化学反应中表现出等速率。
去外消旋化的两个条件： （1）对映体与不同光学活性物形成复合物 （2）在实验条件下须能互为转化
Optical Purity []obs • Percent optical purity= ———— 100 []max []与化合物浓度一般成线性关系。 • Optical purity= percent enantiomeric excess [(R)]-[(S)’] = 100
升华（ Sublimation ）拆分 • 例：
H OH H (+) crystal same crystal form (-) crystal
6．动力学拆分（ Kinetic resolution ） • 对映体与手性化合物以不同速度进行反应， 可在完全反应前中止反应，达到部分分离。
• 例 1 ： 对 映 体 烯 烃 与 光 学 活 性 diisopinocampheylborane（二异松蒎醇硼烷） 反应。
• 外消旋体
羧基＋光学活性碱 差向异构体盐 碱基＋光学活性酸
• 差向异构体：不同的物化性质。 • 差向异构体盐：不同的结晶特性，适合的溶 剂中可进行分步结晶。 • 缺点：常不能够经一步结晶达到完全分离； 长时间的分离过程。
COOH H C CH3 OH + (S)-Brucine OH H
COOC CH3 OH Brucine-H (S)
5. Classical resolution & chromatographic enantioseparation (对映性分离）.
6. Spontaneous(自发的)resolution.
Classical Resolution • Enantiomers have identical physical properties, and consequently cannot be directly separated by conventional methods such as distillation(蒸馏), crystallization, sizing(定量), or chromatography on conventional stationary phases. • Physical separation of the enantiomers comprising a racemic mixture requires the use of some external enantiopure, enantioenriched material, or device.
Method of resolution （拆分）
• Resolution（ 拆 分 ） ： to separate a pair of enantiomers into the single isomer.
• 常用方法：将对映体混合物转化为差向 异 构 体 ， 再 进 行 分 步 结 晶 （ fractional crystallization），再还原为原结构。 转化方式： 一对对映体同时转化； 破坏或转化其中一个对映异构体。 • 手性层析分离
Molecules with 2 or more chiral centers have more isomers.
• A mixture containing predominantly one enantiomer is termed as: Enantiomerically Enriched, or Enantioenriched.
Resolution of enantiomers • A collection containing equal amounts of the two enantiomeric forms of a chiral molecule is called a: racemic mixture or racemate.
1.分步结晶（Fractional crystallization ）：差向 异构体分离的最常用方法，但耗时长。 二元相图(Binary phase diagram)：对分步结晶设 计有帮助。参考文献136。 其它方法： • 分步蒸馏（fractional distillation）：分离效率有 限。 • 气相色谱 • 制备性液相色谱：强有力的分离工具。
2．差异性吸附（ Differential absorption ） • 手性固定相层析：纸层析、柱层析、气相色 谱、液相色谱。 例：外消旋扁桃酸（ mandelic acid ）：淀粉 OH 柱层析，完成拆分。
C COOH H
• 手性吸附剂（ chiral absorbents）层析柱： 气相色谱、液相色谱。
• They (diastereomeric derivatives) can be separated by conventional separation methods such as crystallization, or chromatography on silica or other conventional stationary phases.
4．生物化学处理（ Biochemical processes ） • 微生物：有的可能只对Leabharlann Baidu映体中一个异构 体发生作用。 • 寻找适合的微生物是问题关键。
5． 机械分离（ Mechanical separation ，手工分 离） • Pasteur 首创 • Racemic acid——（＋）和（－）tartaric acid • Racemic solution ammonium tartrate （外消旋 酒石酸胺钠） • （＋）成一种晶体；（－）成一种晶体 非重 叠晶体.
[(R)]+[(S)]
=%(R)-%(S)
?
• • • •
[]max如何测定? %(R)或%(S)如何测定? (R)+(S)=100% NMR方法测定：（请阅读 Ref 167。） R 和 S 对映异构体的非外消旋混合物 ( Nonracemic mixture ) → mixture of diastereomer with an optically pure reagent→ 测 NMR 谱（对映体结构中 R、 S某些峰已分离）