第三节 药物代谢动力学 PPT课件

一、药物分子的跨膜转运
► 药物在与其自身酸碱性相反的环境
中,解离度 ,极性 ,脂溶性 ,不易 跨膜; 药物在与其自身酸碱性相同的环境 中,解离度 ,极性 ,脂溶性 ,易跨 膜。 ► 药物总是以分子状态转运，以离子 状态在作用部位显效。
一、药物分子的跨膜转运
► 弱酸性药物
► 弱酸性药物在酸性体液环境中 （ pKa
(1)可逆性 血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释 放。 ► (2)暂时失去活性 结合型药物难以到达作用部位。 ► (3)不能通过细胞膜 难以分布到组织中。 ► (4)饱和性 饱和时，游离药物浓度骤升，效应增强或 毒性增大。 ► （5）竞争置换 同时应用两个结合于同一结合点的与 血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现 象，使游离药物浓度增加。
一级动力学消除的药物，以相等剂量和间隔 连续多次给药，经过一定时间后 ( 约 5 个半 衰期)，血药浓度会稳定在一定范围内呈锯 齿形水平波动，称为稳态浓度（ steadystate concentration, Css）
最大稳态浓度（稳态峰浓度，Css-max） 最小稳态浓度（稳态谷浓度，Css-min） 均值称为平均稳态浓度（ Css）
►
► ►
dC/dt = kCn
n = 1：一级消除动力学 n = 0：零级消除动力学
四、血药浓度的动态变化
1. 一级消除动力学
体内药物在单位时间内以恒定的百分率消 除（恒比消除）。其血浆对数浓度 - 时间 曲线（logC-t曲线）为直线。 大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级 动力学规律消除，其半衰期（ t1/2）是一 个常数，药物的消除速度与血药初始浓 度(C0)无关。
► 2.
胆汁排泄 ► 肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排 泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。 ► 3. 肠道排泄
经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主 要途径.
► 4.其他途径排泄
肺 、乳汁、唾液等。
四、药物消除动力学
► 药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减
少的过程称之为消除(elimination)。 ► 体内药物消除过程的规律可用以下微分公式 表示：
五、体内药物的药量-时间关系
► 1. ►
一次给药的时-量曲线 时量曲线 时效曲线
时量关系 时效关系
► 峰值浓度（Cmax）
► 达峰时间（Tmax）
► 时间段
► 曲线下面积（AUC）
C
静脉注射 肌内注射 皮下注射
峰 值 浓
口服
度
↑
↑
达 峰 时 间
↑
t
五、体内药物的药量-时间关系
2. 多次给药的稳态血浆浓度
►
二、药物的体内过程
►
(1) (2)
4. 药物代谢酶系
专一性酶:特异性酶,特定的化学结构基团 非专一性酶:非特异性酶 肝脏微粒体混合功能氧 化酶系,简称肝药酶; 细 胞 色 素 P450 单 氧 化 酶 系 : 细 胞 色 素 P450 (cytochrome P450, CYP450) 参与内源性物质和 外源性物质的代谢.
二、药物的体内过程
►5．药物代谢酶的诱导与抑制 ► (1) 酶诱导：某些药物增强药物代谢酶活性或增 加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英 钠、卡马西平等。 ► 有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为 自身诱导。 ► (2) 酶抑制：某些药物减弱药物代谢酶活性或减 少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮 、 西咪替丁、异烟肼等。
►
►2．器官血流量：
► 决定分布速率;有些药物有再分布现象。
►3．药物与组织亲合力： ► 决定分布的多少 ; 有些药物与某些组织细胞成 分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状 腺。
►4．体液的pH和药物的理化性质： ► 改变血液等体液的 pH 可影响药物的解离度， 从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分 布。
二、药物的体内过程
►（二）分布（distribution）
► 药物从血液循环到达机体各个部位和组织的
过程 ► 药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于 动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断 地变化。 ► 药物作用强度基本取决于药物在作用部位的 浓度。
► 1.
血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中
均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型 药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一 定的结合百分率达到平衡。
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
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血管或 血管外
作用部位 分布
体 外
体循环
排泄 代谢型
药物
吸收
游离型药物
结合型药物 肝脏
化 转 物 生
肠肝循环
胆囊
小肠
（一）药物通过细胞膜的方式 ► 1. 被动转运 ► (1). 滤过 ► (2). 简单扩散 ► (3).易化扩散 载体 ► 2．主动转运 载体
一、药物分子的跨膜转运
(2). 简单扩散
脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。 影响简单扩散的因素： ► (1) 膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越 快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。 ► (2) 药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构， 脂溶性大的药物就容易通过膜。
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一、药物分子的跨膜转运
►
药物的解离程度又可以影响药物的脂溶 性，所以简单扩散也受药物的解离度的影 响。 ► 大多数药物是弱电解质 (弱酸或弱碱 )， 人体内的药物多数以非解离的分子态（脂 溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二 种型态混合存在。哪一种型态占多数，取 决于该药的解离常数(pKa)和体液pH。 ► pKa 是弱酸性或弱碱性药物在 50% 解离时溶 液的pH值。
第三节 药物代谢动力学
内容与要求
► 一、药物分子的跨膜转运
► 二、药物的体内过程 ► 三、药物消除动力学 ► 四、体内药物的药量－时间关系 ► 五、药动学的基本参数
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
（1）给药途径
① 不同给药途径，药物的吸收差异 吸收速度：吸入
﹥肌注 ﹥皮注﹥
舌下及直肠
﹥口服
﹥粘膜 ﹥皮肤
吸收程度：吸入 /肌注 /皮注/舌下及直肠 ﹥口服﹥皮肤 ②首关消除(first pass elimination)：口服药物在胃肠道吸 收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝 脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明 显减少。 意义:调整剂量或改变给药途径,注射或舌下及直肠给药可避 免。
二、药物的体内过程
►（一）吸收（absorption） ► 药物自给药部位进入血液循环的过程
► 1.
吸收方式
► （1）消化道吸收
► 大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式通
过胃肠道粘膜被吸收。 ► 口服(per os) 小肠粘膜 ► 舌下(sublingual) 口腔粘膜 ► 直肠(per rectum) 直肠粘膜
二、药物的体内过程
►（四）排泄 (excretion) ► 药物的原形或其代谢产物通过排泄器 官或分泌器官，从体内排出到体外的 转运过程。 ► 大多数药物经肾脏，部分药物经由胆 道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、 唾液腺和乳腺等排泄。
► 1.
肾脏排泄
(1) 肾小球滤过 (2) 近曲小管分泌：以主动方式将药物自血 浆分泌入肾小管内。 有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子 （碱性药物离子）两种非特异机制，经同一 机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争 性抑制。 (3) 肾小管重吸收 ► 影响因素 (1) 肾功能 (2) 尿液PH值
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
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1. 被动转运 顺浓度差或电化学差（如药物
浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。
(1) 滤过
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压 或渗透压的影响。 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å （=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能 通过，分子量>100者即不能通过。
（2） 注射部位的吸收
静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)
（3）呼吸道吸收
四、药物消除动力学
2. 零级消除动力学
体内药物在单位时间内在以恒定的量消除 （恒量消除或恒速消除）。 当血药浓度过高
(即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能力， 机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的 量消除。
药物按零级动力学消除时，t1/2不是一个常数， 药物的消除速度与血药初始浓度 (C0) 有关。 其血浆浓度 - 时间曲线（ C-t 曲线）为直线， 但对数浓度 -时间曲线（ logC-t 曲线）不呈 直线。
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉 体循环
粪
代谢
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位17
（2） 药物的理化性质
分子愈小,脂溶性愈大,则越容易被吸收。
（3）药物的剂型
不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不 同。 缓释制剂 控释制剂
（4）吸收环境
①局部吸收面积 ②血液循环情况 ③局部环境PH值 ④胃肠功能状态
► 酸性环境中，解离度
,解离型(离子)多，
一、药物分子的跨膜转运
► （3）易化扩散
► 需要载体（通透酶，离子通道），不需要能
量，顺电化学差转运。 2. 主动转运（ active transport） 逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物, 需要消耗能量; 需要载体:许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋 白（载体），控制体内一些重要的内源性生 理物质和药物进出细胞。特点： ①选择性； ②饱和性；③竞争性
小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后， 可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻药， 异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。
（4）皮肤吸收
药物+赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮 药物+促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效 例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂
2. 影响因素
► 5．体内屏障
► （1）血脑屏障(blood-brain
barrier) ：
大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内， 仅脂溶性高、分子量较小的药物可以穿透；但是脑内炎 症时血脑屏障通透性增高。
► （2）胎盘屏障(placental
barrier) ： barrie）
对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。
> pH），解离度 ,非解离型(分子)多，脂溶 性 ,药物容易透过细胞膜扩散； ► 在碱性体液环境中（即 pKa < pH），解 离度 , 解离型(离子)多，脂溶性 , 药物 不容易透过细胞膜。
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► 弱碱性药物
► 弱 碱 性 药 物 在 碱 性 环 境 中 （ 即 pH
> pKa），解离度 ,非解离型(分子)多， 脂溶性 ,药物容易透过细胞膜扩散； 脂溶性 ,药物不容易透过细胞膜。
四、药物消除动力学
3. 非线性动力学
一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表 现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时， 按一级动力学规律消除；达到一定高浓度 或大剂量时，按零级动力学规律消除，其 血浆对数浓度 - 时间曲线（ logC-t 曲线） 或血浆浓度 -时间曲线（ C-t曲线）都不呈 直线，故称为非线性消除动力学（ nonlinear elimination kinetics）。 非线性动力学的判断，依据给予 3个剂量后， 其t1/2是否相同。
► （3）血眼屏障（blood-eye
全身给药时药物不能在眼内达到有效浓度，采取局部 滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。
二、药物的体内过程
（三）代谢 (metabolism)
► 药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，
又称为生物转化 (biotransformation)。
► 1．药物代谢的作用
►
► ►
大多数药物：失活 ► 少部分药物：活化 或毒性增加
活性：可的松(无活性) 氢化可的松(有活性)； 毒性：非那西丁 对氨基苯乙醚(毒性)。
► 2．药物代谢部位： 肝脏是最主要的药物
代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。
► 3．药物代谢步骤
I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。 ► II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物 原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性 高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。