艾考糊精腹膜透析液可行性报告
一、产品说明
中文名：艾考糊精腹膜透析液
英文名：icodextrinPeritonealDialysisSolution
商品名：EXTRANEAL
成份：艾考糊精腹膜透析液为包含胶体艾考糊精的腹膜透析液。艾考糊精是淀粉衍生物通过α(1-4)和少于10％α(1-6)糖苷键连接的水溶性葡萄糖聚合物，重量-平均分子量为13000～19000道尔顿，数量-平均分子量为5000～6500道尔顿。其结构式如下：
每100ml艾考糊精腹膜透析液含艾考糊精7.5g，氯化钠535mg，乳酸钠448mg，氯化钙25.7mg和氯化镁5．08mg。每升含电解质：钠132mEq／L，钙3．5mEq ／L，镁0.5mEq／L，氯96mEq／L和乳酸盐40mEq／L。
适应症：艾考糊精腹膜透析液用于持续不卧床腹膜透析(CAPD)期间长时间（8-16小时）留置腹膜透析病人的每日单次交换或用于治疗终末肾病的自动腹膜透析（APD）。本品也可用于经腹膜平衡试验确定的具有高于平均或较高转运性质的患者长时间留置超滤的改善（与4.5%的葡萄糖比较）和肌苷及尿素氮的清除。
用法用量：本品仅用于腹膜内给药，每日两次给药，进行腹膜透析。推荐的透析时间为8～16个小时。
规格：1.5L，2.0L，2.5L。
申报类别：原料3.1类，制剂3.2类。
二、国内外研制开发情况
本品最早由美国ATTELION公司研制，并由百特医疗公司于2002年获FDA批准。百特（Baxter）公司的新腹膜透析液艾考糊精(Icodextrin)于2003年7月18
日在日本获准上市，商品名：Extraneal。Extraneal是用于腹膜透析病人新一类渗透剂的首个透析液。
在美国和日本，Extraneal适用于慢性肾衰竭长时间留置腹膜透析病人的每日单次交换。“留置”指通常在家腹膜透析治疗时透析液保留在病人腹腔内的时间长短，“交换”指启去使用过的透析液、向腹腔输入新鲜透析液。此前，市售
的透析液采用葡萄糖为渗透剂，用其作为排出血流中液体的驱动力。Extraneal 透析液采用新颖的渗透剂——葡萄糖聚合物艾考糊精，在长时间留置腹膜透析期间排出液体量较常规1.5%和2.5%葡萄糖溶液大。使用葡萄糖透析液时，较多的透析液通过超滤被吸收进入血流而不是排出，使透析效果下降。因病人自身肾脏功能有限，故排除液体是透析治疗的基石。
渗透剂艾考糊精是淀粉衍生物通过α(1-4)和少于10％α(1-6)糖苷键连接的水溶性葡萄糖聚合物，重量-平均分子量为13000～19000道尔顿，数量-平均分子量为5000～6500道尔顿。
Extraneal目前已在36个国家里获准上市，包括最近在中国台湾和美国。迄今，全世界已有19000人使用过此透析液。
目前国内尚无本品上市。
三、注册及其他基本情况
1、国内注册情况
（1）****医疗用品有限公司
原料：艾考糊精
(受理号JXHL0600047受理日期2006-02-24)我中心于2006年03月10日开始进行审评。
腹膜透析液（糊精）2005-8-26已发临床批件。
（2）****医药技术开发有限公司
原料：艾考糊精未及时补充资料，已放弃申报。
艾考糊精腹膜透析液未及时补充资料，已放弃申报。
2、专利及行政保护情况。
国外专利：
（1）、含糖类的腹膜透析液
申请人：BAXTERTRAVENOLLAB(US)
申请号：
到期日：2009年8月9日
（2）、应用葡萄糖聚合物的腹膜透析方法
申请人：MLLABPLC(US)
申请号：19920930
到期日：2018年6月19日
（3）、应用于腹膜透析的组合物
申请人：MLLABORATOTRIESPLC(GB)
申请号：
到期日：2017年1月20日
上述专利均无国内相关专利，本品在我国不受知识产权保护。
四、立题目的
作为所有类型肾病发展的最后共同阶段，终末期肾病（ESRD）是严重威胁人类健康的疾病。据1994年200万城镇人口的统计结果，我国ESRD的发病率约为568/百万，患病者约60万，近年来病人数以10%以上的速度增长。
由于受肾源的限制、高昂的费用以及排异反应等影响，肾脏移植治疗终末期肾病尚不普遍，透析疗法是我国治疗该病的主要方法，这包括血液透析（血透）和腹膜透析（腹透）两种。腹透，特别是持续性不卧床腹膜透析，是一种有效治疗终末期肾病的方法，适合几乎所有ERSD病人，在我国香港及欧洲等国，80%以上的透析患者选择腹透治疗。而在我国由于对腹透疗法认识不足，以及现有渗透剂的限制，国内患者长期进行腹膜透析的比例远低于国外（不足20%），然而腹透这一简单、有效、价廉的透析方式很适合我国的国情，被权威腹透专家推荐为肾脏病替代治疗的首选方法，因此在我国还有很大的发展潜力。
五、立题依据
本品是一种等渗腹膜透析液，其中葡萄糖聚合体（艾考糊精）作为主要的胶体渗透剂，在整个透析过程中可起到超滤的作用。艾考糊精在腹膜腔中产生跨细胞间隙的渗透压，从而在整个透析过程中产生透过毛细血管的超滤作用。和其它腹膜透析液一样，Exteraneal也含有电解液以及乳酸盐，有助于调节电解质的平衡及保持酸碱平衡。
六、腹膜透析液现状分析
（一）、葡萄糖腹透液葡萄糖是腹透液中常用的渗透性物质，有无毒、安全的优点。如患者有较严重的水钠潴留，则必须增加腹透液中葡萄糖含量，提高渗透压，提高超滤脱水效果。但是，含糖腹透液存在以下缺点：一是明显抑制外周血中性
粒细胞功能，诱导细胞凋亡，影响腹膜间皮细胞凋亡和增生的平衡，在一定程度上造成腹膜退化，腹膜间皮层缺失，进而丧失对感染和纤维化的防御功能；二是含糖腹透液的pH为5.0～5.5，易致腹膜的系膜细胞、间皮细胞和巨噬细胞酸中毒，细胞功能紊乱，加重细胞凋亡；三是高糖腹透液可致腹腔内皮细胞肥大，细胞周期停滞于G1期，同时间皮细胞p21WAF1基因表达显着，可能是腹膜功能衰竭的重要机制之一；四是长期高渗刺激将致患者糖代谢紊乱，动脉硬化，心、脑血管疾病发生率明显增加等。因此，葡萄糖不是一种理想的渗透剂，很多人正在寻找其它渗透剂来替代之。
（二）、氨基酸腹透液白蛋白能延缓腹透液的吸收，不引起生化和代谢的紊乱，是理想的渗透剂，但价格太高，限制了推广和使用。实验证实，氨基酸作为渗透剂加入腹透液中有很多优点：第一，可纠正氨基酸代谢紊乱，改善患者蛋白质营养和代谢状况，实现正氮平衡；第二，氨基酸渗透作用比葡萄糖强，2％氨基酸腹透液在超滤及清除血尿素氮、肌酐、钾等方面可相当于4.25％葡萄糖腹透液；第三，对炎症细胞的吞噬能力明显高于葡萄糖腹透液；第四生物相容性优于葡萄糖腹透液。但实验也观察到应用氨基酸腹透液使血尿素氮上升，有酸中毒现象，且费用增加、溶液储存的稳定性较差。
（三）、其他腹透液全甘油腹透液适合糖尿病人使用，能较好维持正常的血糖水平。但在非糖尿病患者中，与含糖腹透液比较，单独使用甘油腹透液未发现有临床益处。其它如木糖醇、山梨醇、果糖葡萄糖聚合体、肽类及血浆替代品均有在腹透液中使用的研究报道，但因效果欠佳或不良反应大而受限制。
（四）、改良腹透液的缓冲剂乳酸盐缓冲剂目前使用的腹透液均加入乳酸盐作为缓冲剂。1964年曾使用碳酸氢钠作为缓冲剂，因易形成沉淀而被乳酸盐取代。乳酸盐进入人体内与碳酸产生的H＋结合，可使HCO3得以再生。同时乳酸盐是一种较强的外周血管扩张剂，能有效增加心肌收缩力，降低血压，还可纠正患者的血脂代谢紊乱。但是，乳酸盐对腹腔吞噬细胞及腹膜间皮有毒性作用，可加速外周血中性粒细胞凋亡，降低白细胞趋化和杀菌能力，是降低机体防御能力和产生腹腔感染的重要原因，也是损害腹膜结构，导致腹膜透析功能下降甚至丧失的主要原因之一，在许多患者中还存在代谢性酸中毒现象。
（五）、新型缓冲剂目前新型腹透液缓冲剂的研究主要有以下三种：(1)用改良的
