文章编号:1006-446X (2005)03-0001-04具有生物活性的有机锗化合物研究颜雪明1 陈水生2 张 华3(1.南华大学化工学院制药工程教研室,湖南 衡阳 421001;2.阜阳师范学院化学系,安徽 阜阳236032;3.上海工程技术大学化工学院,上海201620)摘 要:着重综述了国内对具有生物活性的有机锗化合物的研究进展,包括:有机锗倍半氧化物以及含磷、硅、硒、硫有机锗化合物的研究状况。
关键词:有机锗化合物;有机锗倍半氧化物;生物活性中图分类号:O 6141431 文献标识码:A锗是许多药用植物的成分之一,人参和其他药用植物具有独特的保健功能,其中高含量的锗起着重要的作用。
1967年日本化学家首次合成了羧乙基锗倍半氧化物(G eCH 2CH 2C OOH )2O 3,简称G e -132,并证实了其具有抗癌活性,从此揭开了研究有机锗化合物寻找高效、低毒有机锗药物的序幕。
迄今,有机锗化合物的研究已经成为生物无机化学、合成化学与微量元素研究领域极为活跃的中心课题,研究工作主要集中在以下几个方面。
1 有机锗倍半氧化物的研究自第一个有机锗倍半氧化物———G e -132被合成并发现其具有抗癌活性以来,有机锗倍半氧化物的合成及其生物活性研究引起了人们极大的兴趣,己成为研究新型抗癌药物的重要领域,人们合成了大量的G e -132的衍生物,以寻找高活性低毒性的有机锗药物。
国内早在1988年,白明章等[1]就合成了15种新型G e -132的衍生物,结构式为(G eCH 2CH 2C ONH Ar )2O 3,Ar 为苯或取代苯,并发现只有Ar =3-C1C 6H 5时才具有生物活性。
不久,上官国强等[2]也合成了8个新的β-(酚酯基)乙基倍半氧化物,发现大多数产物对体外培养癌细胞分裂是有抑制作用的,之后又合成了三氧化二-β-锗丙酸对硝基苯酯[(G eCH 2CH 2C OO-C 6H 4-NO 2)2O 3]n 和2-甲基-β-酚酯乙基锗倍半氧化物[(GECH 2C CH 3HCOOAr )2O 3]n 。
杨永丽等[3]在G e -132的乙基上引入侧链并引入了具有生物活性的氨基酸酯,合成了6个新的锗甲基丙酰-2-氨基酸乙酯倍半氧化物(G eCH 2C CH 3HCONHC RHCOOC 2H 5)2O 3。
国内外在有机锗倍半氧化物的合成及生物活性研究上都做了大量的工作,从结构上来说,合成的这些G e -132衍生物可以分为两大类:即乙基链上氢原子被取代得到的衍生物和羧基参与各种反应得到的衍生物。
收稿日期:2005-02-07作者简介:颜雪明(1976～),男,汉族,硕士研究方向:药物合成。
E -mail :yanxueming88@1261com有机锗倍半氧化物的研究不只停留在G e -132衍生物的合成与生物活性研究上,一般认为G e -132及其衍生物的生物活性与分子中的G e _O β3基团聚合结构有关[4]。
因此,人们合成了许多与G e -132结构相差较大的锗倍半氧化物,日本学者设计并合成了(G e β2O 3R,R =C N ,Cl 等,其抗癌活性比G e -132明显提高。
张树功等[4]合成了对-(二甲氨基)-苯基锗倍半氧化物(CH 3)2N (C 6H 4G e )2O 3,简称G e -162,并发现其对癌细胞分裂具有明显的抑制作用,王志强等[5]等设计了一类新型双(β-羧乙基)锗氢氧化物,并创建了一套简便的制备方法,申请了专利,这类化合物对O ・2和H O ・自由基具有清除作用,能抑制癌细胞的生长发育。
李昕等[6]采用三氯锗烷与具有孤立双键的环戊二烯、环己烯、D -环己烯甘氨酸反应,合成了许多种新型的锗倍半氧化物。
王淑梅等[7]利用三氯锗烷与环己酮、环戊酮、乙酸乙烯酯及乙酸烯丙酯在水溶液中制备了一系列新型锗倍半氧化物,并发现这些新化合物具有不同程度的抑制肿瘤作用。
2 含磷、硅、硒、硫的有机锗化合物研究G e -132具有抗癌活性,但不是很高,螺锗的毒副作用又很大,为了寻找高效低毒的有机锗药物,国内外学者设法将一些本身具有生物活性的基团引入有机锗的分子结构中,希望起到协同增效作用,合成了许多含有硒、硅、磷、硫的一些特殊的有机锗化合物,这些例子很多。
在1993年,K urono 等[8]报道了β-倍半氧锗基乙基磷酸酯类化合物的合成及生物活性。
这类含磷的有机锗化合物具有免疫调节作用,其抗癌活性也明显高于G e -132,这一发现引起了人们极大的兴趣,在这之后国内外经常有这方面的研究论文出现。
陈茹玉等[9]也将α-羟基磷酸酯结构引入三苯基锗丙酸,合成了一系列的含磷有机锗化合物,它们均具有一定的抗癌活性。
汪清民等[10]将具有抗肿瘤、杀菌等生物活性的α-氨基膦酸酚酯结构嫁接到锗化合物分子中,合成得到了9个新化合物,N -三苯基锗丙酰基-2-氨基磷酸二苯酯,其结构为Ph 3G eCH 2CH 2C ONHCHRPO (OPh )2。
生物活性测试表明,这类含磷的锗化合物对体外口腔上皮癌细胞和体外肝癌细胞等具有较强的抑制作用。
2000年曾强,叶勇等[11,12]用温和的方法合成出一系列的含磷有机锗化合物R 3G eCHR 1CN O CHR 2P O(OR 3)2。
生物活性测试结果表明,这些化合物具有很好的抗癌活性。
2002年,伊汉东,朱德中等[13]也合成出12个三苯基锗炔基膦酸酯化合物。
由此可见,磷原子主要是以磷酸酯基团的形式引入,从而获得了含磷有机锗化合物。
李新生等[14]合成了一类结构新颖的含硅有机锗化合物,其结构为[Me 2Si (R )CH 2]2G eCl 2。
其中R =—C 2H 5,—C 6H 5,—CH 2C 6H 5,但其生物活性测试结果未见文献报道。
相对含磷有机锗化合物的研究来说,含硅有机锗化合物的研究较少,有待于深入研究。
因硒本身也具有防癌、抗癌作用,郑时龙等[15]合成了含硒的有机锗倍半硒化物Se 3(G eCHRCH 2C OX )2,其中R =H ,Ph ,X =NH 2,OH ,OCH 3,生物活性未见报道。
2004年,陈义朗等[16]又将具有很强抗氧化、抗癌等广泛生物活性的Ebse1en 类似物结构的基团与β-(三氯锗基)-丙酰氯反应制得了含硒有机锗化合物,生物活性结果表明当该化合物浓度为10-4m ol/L 时,对人体肝癌细胞生长抑制率为8114%。
1997年上官国强等[17]合成了6种新型有机锗化合物———β-杂环酰胺基丙基锗倍半硫化物(G eCH 2C CH 3HCON )2S 3。
式中N =杂环胺,体外Hela 细胞培养实验结果显示该类化合物具有一定的抗癌作用。
2000年,伊汉东等[18]合成了三苯基锗二硫代氨基酸甲酯,部分化合物对癌细胞具有很强的抑制作用。
3 其他有机锗化合物的研究除锗倍半氧化物外,介马川类有机锗化合物,螺锗也是研究较为深入的有机锗化合物,一些学者将呋喃、噻唑、咪唑、嘧啶等杂环结构引入,合成杂环取代的锗烷及其类似物,它们也表现出较好的生物活性。
此外,人们还将氨基酸结构以及一些常用药物分子或片段嫁接到有机锗的分子结构中,以寻求新的具有生物活性的药物分子。
2004年,杨康林,李新生等[18]就将有机锗倍半氧化物的活性结构G e OOO 引入到常用药物分子中,制得了锗修饰胺苯砜、锗修饰卡马西林、锗修饰诺氟沙星等新型有机锗化合物,体外活性测试表明这些化合物对人体肺癌均具有一定的抗癌活性。
4 结 语我国有机锗的研究起步较晚,但近几十年来,我国科研工作者在有机锗,特别是在G e -132衍生物及其类似物的合成与生物活性研究上,做了大量的工作,发表了许多研究论文,在某些研究领域已经走在世界的前列。
从目前有机锗研究的状况分析来看,有机锗倍半氧化物以及含有氨基酸衍生物基团的有机锗倍半氧化物,具有较高的抗癌活性,有望设计并合成出高效、低毒的有机锗抗癌药物。
参考文献:[1]白明章,耿立峰.新型G e -132的衍生物的合成与生物活性研究[J ].化学学报,1988,46:383～386.[2]上官国强,张树功.β-(酚酯基)乙基倍半氧化物的合成与生物活性研究[J ].应用化学,1989,(5):59～62.[3]杨永丽.锗甲基丙酰-α-氨基酸酯系列倍半氧化物的合成与表征[J ].合成化学,1998,(2):191～194.[4]唐任寰.锗元素与抗肿瘤药物(1)[J ].微量元素与健康研究,1997,14(2):151～152.[5]王志强.一类新型双有机锗化合物及其衍生物活性研究[J ].广东微量元素科学,1998,5(3):30～33.[6]李昕,高金胜.新型有机锗倍半氧化物的合成研究[J ].黑龙江大学自然科学学报,1997,14(1):89～91.[7]王淑梅,励碧华.新有机锗倍半氧化物的合成及其抑制肿瘤活性的研究[J ].黑龙江大学自然科学学报,1995,12(1):99～103.[8]K urono M.Alkylic Organogermanium C ompound EP [M].K agaku K enndynsho C o Ltd ,1993.525,573.[9]陈茹玉,毛丽娟.N-三苯锗丙酰基-α-氨基膦酸酯的合成及其性质研究[J].高等学校化学学报,1995,16(6):892～895.[10]汪清民.N-三苯锗丙酰基-α-氨基膦酸二苯酯的抗癌活性研究[J].世界元素医学,2000,7(2):34～36.[11]Y e Y ong,Z eng Qiang.The synthesis of N-(β-triphenylgermanyl)propionyl-α-amino-benzylphosphonates[J].Synth C ommun,2001,31(15):2373～2378.[12]Y e Y ong,Z eng Qiang.Synthesis and crystal structure of O,O-dimethyl-N-(β-triphenylgermanyl)propionyl-α-amino-benzylphosphonates[J].Chinese J S truct Chem,2001,20(3):195～198.[13]伊汉东,朱德中.三笨基锗炔基膦酸酯的合成与表征[J].无机化学学报,2002,18(6):631～634.[14]李新生.含硅有机锗化合物的研究[J].广东微量元素科学,1998,5(2):32～35.[15]郑时龙.有机锗倍半硒化物的合成[J].合成化学,1995,3(4):372～375.[16]陈义朗,李新生.一种新型含硒有机锗化合物的合成及其抗癌活性研究[J].合成化学,2004,12(2):300～303.[17]上官国强,郭承芳.β-杂环酰胺基丙基锗倍半硫化物的合成和抗癌活性[J].济宁医学院学报,1997,20(2):1～4.[18]伊汉东,王勇.三苯基锗二硫代氨基酸甲酯合成与结构表征[J].高等学校化学学报,2000,28(8):1231～1233.[19]杨康林,李新生.几种新型锗修饰药物衍生物的合成及其抗癌活性[J].应用化学,2004,21(1):101～103.Studies on Organo2germanium Compoundswith Biological ActivitiesY AN Xue-ming,CHE N Shui-sheng,ZH ANG Hua(Chemistry Department of Nanhua University,Hunan Hengyang421001,China)Abstract:A review with19references is given on the investigation of the organ-germanium sesquioxides and other organic germanium com pounds which contain elements of posphorus,selenium,silicon,sulfur.K ey w ords:organo-germanium com punds;organo-germanium sesquioxides;biological activity。
