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欧盟GMP第一章质量管理一、原则Principle生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。
达到这一质量目标是高层管理者的责任，同时也需要公司各部门、各层次的职员以及公司的供应商和销售商的参与并承担义务。
为了确保达到该质量目标，必须全面设计并正确贯彻实施包括GMP 与质量控制(QC)在内的质量保证(QA) 体系。
该体系应用文件明文规定并对其有效性加以监控。
质量保证体系的所有部门都必须充分配备胜任的人员，适宜足够的厂房、设备及设施。
与此同时，生产许可证持有者及受权人员具有另外的法律责任。
The holder of a Manufacturing Authorisation must manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the Marketing Authorisation and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment by staff in many different departments and at all levels within the company, by the comp any’s suppliers and by the distributors. To achieve the quality objective in a reliable manner there must be a comprehensively designed and correctly implemented system of Quality Assurance incorporating Good Manufacturing Practice and thus Quality Control. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the Quality Assurance system should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. There are additional legal responsibilities for the holder of the Manufacturing Authorisation and for the Qualified Person(s).1.1 质量保证、GMP 和质量控制的基本概念是内在相互联系的。
EU-GMP（中英文对照）FOREWORD 前言The Pharmaceutical Industry of the European Community maintains high standards of Quality Assurance in the development, manufacture and control of medicinal products. A system of Marketing Authorisation ensures that all medicinal products are assessed by a Competent Authority to ensure compliance with contemporary requirements to safety, quality and efficacy. A system of Manufacturing Authorisation ensures that all products authorised on the European market are manufactured only by authorised manufacturers, whose activities are regularly inspected by the Competent Authorities. Manufacturing Authorisations are required by all pharmaceutical manufacturers in the European Community whether the products are sold within or outside of the Community.欧盟的制药工业在医药产品的研发、生产和质量控制的全过程中均保持着高标准的质量保证活动。
欧盟风险管理计划范例
1. 前言
- 概述风险管理计划的目的和重要性
- 阐明计划的适用范围和目标群体
2. 风险管理框架
- 确立风险管理原则和政策
- 界定风险管理职责和治理结构
- 制定风险管理流程和方法
3. 风险识别和评估
- 建立风险识别机制和技术
- 制定风险评估标准和矩阵
- 考虑内部和外部风险因素
4. 风险应对策略
- 风险规避:制定规避高风险活动的措施
- 风险降低:采取控制措施降低风险发生的可能性和影响 - 风险转移:通过保险、外包等方式转移风险
- 风险承受:对于可控的低风险,做好应对准备
5. 风险监控和报告
- 建立风险监控指标和报告机制
- 定期审查和更新风险评估结果
- 及时沟通和报告重大风险事件
6. 持续改进
- 评估风险管理计划的有效性
- 吸收经验教训并完善管理措施
- 培训和提高风险意识
7. 附录
- 风险登记册模板
- 风险报告格式示例
- 相关法规和标准参考
以上是一个典型的欧盟风险管理计划的框架和主要内容,具体细节和要求可根据组织的实际情况进行调整和完善。
药品风险管理计划药品风险管理计划是指针对特定药品的风险进行评估、监测和控制的一项管理计划。
该计划旨在确保药品的安全性和有效性，减少潜在的风险和不良事件对患者和公众的影响。
以下是药品风险管理计划的标准格式文本：1. 引言在药品研发和上市后的使用过程中，可能会出现一些未知的风险和不良事件。
为了保障患者和公众的安全，制定药品风险管理计划是非常必要的。
本文档旨在详细描述药品风险管理计划的目标、范围、方法和措施，以确保药品的安全性和有效性。
2. 目标药品风险管理计划的目标是评估、监测和控制特定药品的风险，以确保患者和公众的安全。
具体目标包括：- 确定药品的风险和不良事件；- 评估药品的风险与效益之间的平衡；- 监测药品的安全性和有效性；- 采取适当的措施减少和控制药品的风险。
3. 范围本药品风险管理计划适用于特定药品的研发、上市和使用阶段。
范围包括但不限于以下内容：- 药品的研发、生产和上市过程中的风险评估和监控；- 药品的临床试验和后市场监测；- 药品的质量控制和质量保证；- 药品的信息和教育宣传。
4. 方法药品风险管理计划的方法包括以下几个方面：- 风险评估：通过收集和分析临床试验数据、不良事件报告和相关文献，评估药品的风险和不良事件发生的概率和严重程度。
- 风险监测：建立药品的监测系统，定期收集和分析药品使用过程中的安全性数据和效果数据，及时发现和报告药品的不良事件。
- 风险控制：根据风险评估和监测结果，采取相应的控制措施，包括但不限于修改药品的使用说明、调整剂量和给药途径、限制特定人群的使用等。
- 信息宣传：向患者、医生和其他相关人员提供准确、清晰的药品使用信息，包括药品的适应症、禁忌症、副作用和注意事项等。
5. 控制措施根据风险评估和监测结果，制定相应的控制措施，以减少和控制药品的风险。
具体控制措施包括但不限于以下几个方面：- 修改药品的使用说明和标签，明确药品的适应症、禁忌症和剂量；- 调整药品的剂量和给药途径，以降低不良事件的发生率；- 限制特定人群的使用，如孕妇、儿童和老年人等；- 加强药品的质量控制和质量保证，确保药品的安全性和有效性；- 提供相关的教育宣传材料，向患者和医生提供准确、清晰的药品使用信息。
欧盟的药品管理法i开头的指南The EU's drug management regulations are an intricate framework that ensures the safety and effectiveness of medicinal products within its member states. At the core of this regulatory system lies the initial guidance documents, which provide a clear roadmap for the pharmaceutical industry to navigate through the complex regulatory landscape.欧盟的药品管理法是一个错综复杂的框架，旨在确保其成员国境内药品的安全性和有效性。
在这一监管体系的核心，是初始指南文件，它们为制药行业提供了一个明确的路线图，以指导其在这个复杂的监管环境中前行。
The initial guidance documents outline the basic principles and requirements for the development, manufacturing, and marketing of medicinal products in the EU. They cover topics such as clinical trial regulations, Good Manufacturing Practice (GMP) standards, and the authorization process for new drugs.这些初始指南文件概述了在欧盟境内药品的开发、生产和营销的基本原则和要求。
它们涵盖了诸如临床试验法规、良好生产规范（GMP）标准以及新药授权流程等主题。
上海万逸医药科技有限公司刘伟强译Ref. Ares(2015)1380025 - 30/03/2015EUROPEAN COMMISSIONDIRECTORATE-GENERAL FOR HEALTH AND FOOD SAFETYMedicinal Products – Quality, Safety and EfficacyBrussels, 30 March 2015EudraLexVolume 4EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Veterinary Use欧盟人用及兽用药品GMP指导原则Annex 15: Qualification and Validation附件15：确认与验证Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products.This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelinesof good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.Status of the document: Revision文件状态：修订Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annexto reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changesto other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology.变更原因：附录15至2001年颁布以来，制造业和法规环境发生了显著变化，因此需要更新附录以反应这些环境的变化，附录15的修订还考虑到了欧盟药品监管法规（Eudralex）第四卷第一部分、第二部分有关内容、附录11、ICH Q8、Q9、Q19和Q11、欧盟药品质量工作组（QWP）工艺验证指南的变更以及制造技术变化等因素。
附录20-质量风险管理 (251)前言与应用范围 (251)1. 简介 (252)2. 范围 (252)3. 质量风险管理的原则 (253)4. 常规质量风险管理程序 (253)5. 风险管理方法学 (258)6. 质量风险管理与业界及药政运行整合 (259)7. 定义 (260)8. 参考文献 (263)附录I: 风险管理方法与工具 (264)附录II: 实施质量风险管理的潜在机会 (269)附录20-质量风险管理文件历史日期批准ICH-Q9第4步指南 2005年11月实施的最后日期 2008年3月1日前言与应用范围新的 GMP 第20附录与ICH-Q9的质量风险管理相对应。
其为质量风险管理促进符合GMP与其它质量需要提供了一个系统的方法。
其包括在使用正式的质量风险管理方法时应用的使用原则与过程,方法与工具选择。
为了保证协调,GMP的第I部分,第 1 章的质量管理,已经修订在质量体系框架中包括质量风险管理。
对于指南的第II部分也计划进行同样的修订。
在未来对这些章节进行大幅度修订中,GMP指南的其它章节可能调整以便包括质量风险管理。
在对GMP的第I部分与第II部分的质量管理章节修订中,质量风险管理成为制造企业质量体系中的一个完整部分。
附录20其本身打算,以何种方式,产生任何的新药政期望;其提供了一个详细的国际公认的风险管理方法与工具,以及其潜在的应用目录,这些都由制造企业来判断。
需要理解的是,ICH-Q9指南主要是为人用药片质量风险管理开发。
实施指南的第20附录对于诸如质量风险管理过程,方法与工具的益处也将有益于兽药方面。
GMP 指南主要关注制造企业,ICH-Q9指南,与其它质量指南相关并包括具体的药政官方。
然而,因为协调与完整性的原因,将ICH-Q9指南完整转移到GMP第20附录。
药政方面的进一步考虑,如修订"Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information"以及EMEA发布的一些质量指南,将按部就班进行。
欧盟药品G M P中文版目录第一部分GMP基本要求．I (1)第一章质量管理 (3)第二章人员 (7)第三章厂房与设备 (10)第四章文件和记录 (13)第五章生产 (19)第六章质量控制 (25)第七章委托生产和委托检验 (29)第八章投诉和药品召回 (30)第九章自检 (32)GMP基本要求．II原料药GMP (33)1 引言 (34)2质量管理 (36)3人员 (39)4厂房和设施 (39)5 工艺设备 (42)6文件和记录 (44)7物料管理 (48)8生产和中间控制 (50)9原料药和中间体的包装和贴签 (52)10贮存和分发／发放 (54)11实验室控制 (55)12验证 (58)13变更的管理 (61)14物料的拒收和再使用........................................................................。
(62) 15投诉和召回 (64)16受委托生产厂(包括实验室) (64)17代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者.....................。
(65) 18用细胞繁殖／培养发酵生产的原料药的特殊指南 (67)19用于临床研究的原料药……………………………………………………………．(70) 20 Glossary术语表……………………………………………………………………一(72)第二部分附录附录1 无菌药品的生产........................................................................一(78) 附录2人用生物制品的生产 (94)附录3放射性药品生产 (99)附录4兽用非免疫药品的生产...............................................................“(100) 附录5免疫类兽药制品的生产...............................................................一(102) 附录6医用气体生产...........................................................................一(110) 附录7草药制剂的生产........................................................................一(118) 附录8原辅包装材料的取样..................................................................一(120) 附录9液剂、霜剂和油膏的生产............................................................一(121) 附录10定量吸入式气雾剂的生产 (122)附录1 1计算机系统 (123)附录12药品生产中电离辐射的应用.........................................................。
欧盟托管法案（EU）20171569临床试验药GMP原则和指南COMMISSION DELEGATED REGULATION (EU) 2017/1569of 23 May 2017supplementing Regulation (EU) No 536/2014 of the EuropeanParliament and of the Council by specifying principles of and guidelines forgood manufacturing practice for investigational medicinal products for humanuse and arrangements for inspections(Text with EEA relevance)欧盟托管法案（EU）2017/1569 2017年5月23日补充欧洲议会和欧盟委员会法规（EU）No.536/2014说明人用临床试验用药GMP原则和指南以及检查安排THEEUROPEAN COMMISSION,欧盟委员会Havingregard to the Treaty on the Functioning of the European Union,关于欧盟职能条约Havingregard to Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of theCouncil of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for humanuse, and repealing Directive 2001/20/EC[1],and in particular Article 63(1) thereof, 关于欧盟议会和委员会2014年4月16日关于人用临床试验用药的法规（EU）536/2014，以及即将废止的指令2001/20/EC，尤其是其中第63（1）条Whereas: 鉴于(1) The good manufacturing practice forinvestigational medicinal products for human use ensures that there isconsistency between batches of the same investigational medicinal product usedin the same or different clinical trials, andthat changes during thedevelopment of an investigational medicinal product are adequately documentedand justified. The manufacturing of investigational medicinal products presentsadditional challenges comparing to the manufacturing of authorised medicinal productsbecause there are no fixed routines, there is a variety of clinical trialdesigns and consequently packaging designs. Those challenges are due to theneed, often, of randomisation and to disguise the identity of theinvestigational medicinal products for the purpose of clinical trial(blinding). The toxicity, potency and sensitising potential of investigationalmedicinal products for human use may not be fully understood at the time of thetrial, and the need to minimise all risks of cross-contamination is thereforeof even greater importance than for authorised medicinal products. Because ofthis complexity, the manufacturing operations should be subject to a highlyeffective pharmaceutical quality system.人用临床试验用药GMP确保了用于相同或不同临床试验中的同种临床试验用药批次间的一致性，确保在临床试验用药研发期间的变更具有充分的记录和论证。
欧盟药品监管机构及GMP法规体系介绍欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。
欧盟的各种立法共有8万页之多，GMP规范只是沧海一粟，它是欧盟成员国所有制药企业必须遵循的法定规范，但各个成员国也可以根据本国具体情况，制定标准高于欧盟GMP的规范。
欧盟药事管理法规概况欧盟(EU)自1965年以来，为实现保护公众健康、建立药品自由流通的统一大市场这两个目标，制定、颁布并实施了一系列药事管理法规及指导性文件。
根据这些法规文件的效力可分为三个层面。
第一层面是法规(Regulations)和法令(Directives)。
它们是由欧洲委员会(EC)、欧洲议会及成员国部长委员会制定、通过的。
这里的法规具有法律效力，一旦颁布，各成员国必须遵循；法令在颁布数年后，也将陆续纳入各国法律。
法令性文件是欧盟药事管理法规的主体，集中体现了欧盟对药品管理的主要原则和要求，是欧盟构建统一药事法规的基本法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。
法令依其内容又可分为四种类型：①基本型(Basic)，主要有三个文件组成，这些文件明确了药品的定义，并规定：专卖药品上市须经成员国药政当局批准，即药政当局有权批准拒绝上市申请、中止或撤销上市许可，有权检查生产和复检试验结果。
当局的审批时间为300天。
上市许可的有效期为5年，并需每5年重新申报、审批。
申报者必须详细提供药学、药理毒理和临床的研究资料及专家报告。
专家报告是由上述三领域的专家分别对各自领域的研究资料及结果作出总结和评述。
此外，申报者应指定一名有资格者负责确保实际生产与申报资料的一致性。
②修订型(Amending)，是根据上述基础性法规在执行中出现的问题，对有关内容予以进一步的阐述和修订。
③扩展型(Extend)，是对化学药品以外的其他类型药品(如免疫制品、放射性制品、人血及血清制品、顺势疗法药品等)做进一步的规定。
④其他，即关于药品标签和说明书的等内容规定。
（说明：本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用RMP模板，部分内容被隐去，以字母代替或用■覆盖，可能会影响到阅读者对文字内容的理解）A (商品名)风险管理计划签名页获批上市时首次批准的RMP（说明主要修订理由）（说明主要修订理由）企业名称：公司代表：略公司代表联系方式：略公司地址：略批准时间：20YY年MM月DD日风险管理计划摘要A (商品名)风险管理计划正文1.产品概述A2.安全性概述2.1安全性概述汇总2.2目标适应症流行病学未见关于■■癌发生率的已发表数据。
在美国（US），据估计，男性和女性中■■癌的发生率分别为87.3和 55.4 / 100,000。
在欧洲，男性和女性的发生率分别为83/100,000和46 /100,000，提示男性的发生率略高的趋势（在整个文献检索过程中，均可观察到这一点）。
研究发现：美国的白种人以及马来西亚的中国人的■■癌发生率高于其它种族群体。
对于■■癌的■■癌组织学亚型，欧洲国家中，男性和女性的发生率分别为3.5-26 / 100,000和1.1 - 18 /100,000，女性的发生率始终低于男性。
尽管文献中尚无■■癌的发生率，但是若干研究报告了■■癌患者中该突变的流行率。
在单项亚洲研究中，一般■■癌患者间，■■突变的流行率为4.9％。
在世界■■癌群体中，■■重排率为1.4％- 13.5％；流行率估计值略高可能是由于与■■相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致。
在■■癌■■癌亚群体中，■■突变流行率为0.45％ - 18.0％。
在一定程度上，该范围的宽度可能是由于各国间取样的差异，以及地区差异和不同的检测方法所致。
文献中未见■■癌群体的存活率估计值。
对于总体■■癌患者，意大利研究中1年存活估计值为89％，美国男性患者和女性患者则分别为51％和60％。
比利时研究报告粗略2-年存活率大约为30.8％。
粗略5年存活率估计值为15-66％，在■■癌百分数较高的群体中，估计值较低。
欧盟EUGMP标准要求中文版欧盟药品管理规则第 4 卷药品生产质量管理规范1998 版前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC)一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC 和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
第二版在1992 年1月出版; 欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提供原则和指南的欧共体于1991 年6月 13 日颁布的91/356指导原则和1991 年7月23 日颁布的91/412指导原则。
欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
人用药品注册技术标准国际协调会：ICH欧盟GMP附录1无菌药品的生产注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。
原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。
这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。
质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。
洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。
每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。
通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
