哌替啶耐受时洛非西定对小鼠的镇痛效应
目的：观察哌替啶耐受时洛非西定对小鼠的镇痛效应。方法：小鼠多次腹腔注射哌替啶建立耐受模型。然后分为哌替啶组、洛非西定组及二药合用组。用热板法观察、比较3组小鼠热板法的痛阈（pain threshold in hot-plate test, HPPT）。结果：与耐受前HPPT相比，哌替啶组HPPT减小，洛非西定组HPPT增大，二药合用组HPPT增大更明显。结论：哌替啶耐受后，哌替啶的镇痛作用减弱，但洛非西定仍有明显镇痛作用，且洛非西定与哌替啶的镇痛作用协同。
标签：哌替啶耐受；洛非西定；镇痛
哌替啶（pethidine,PT）又名度冷丁，为阿片类镇痛药，长时间应用或短期内反复应用可导致对药物的耐受性。洛非西定（lofexidind,LOF）为新型中枢性交感神经抑制药，类似可乐定，通过激动α2肾上腺素受体以及咪唑啉受体而发挥中枢作用[1]。临床研究表明其低血压及过度镇静等不良反应较轻[2,3]，已用于高血压治疗以及吗啡、海洛因等成瘾后的戒毒治疗[4]。已有研究表明，动物产生吗啡耐受后对可乐定的镇痛作用无明显影响[5]，但产生PT耐受后LOF是否能发挥其镇痛效应或者增强PT的镇痛效应尚未见报道。本实验对此进行了探索，现报道如下：
1 材料和方法
1．1 实验动物
健康雌性昆明种小鼠，体重（21±2）g，由徐州医学院实验动物中心提供。
1．2 药物与仪器
盐酸哌替啶注射液，由青海制药厂有限公司提供（批号：H63020021）；洛非西定粉剂，由四川辰龙制药厂提供；HH-42快速恒温数显水箱，由常州国华电器有限公司生产。
1．3 动物分组
小鼠30只，按体重进行分层随机区组设计，分为3组（Ⅰ组：哌替啶组，Ⅱ组：洛非西定组，Ⅲ组：哌替啶＋洛非西定组），n＝10，使小鼠平均体重、性别比例相似。
1．4 实验方法
热板法[6]：将小鼠置于（55±0.5）℃的恒温浴箱，记录从其足部接触热板到开始舔后足的时间，剔除大于30 s或小于5 s者。以用药前2次（2次间隔10 min）热板法痛阈（pain threshold in hot-plate test，HPPT）的平均值（选用HPPT<30 s
者）为基础痛阈。对超过60 s无反应者则中止刺激，以60 s痛反应计时。
实验第1天，Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ组小鼠ip PT 10 mg/kg，2次/d，注药后40 min内每10 min测痛1次；第2～8天，各小鼠每天ip PT 20 mg/kg×2次(8∶00和20∶00)，建立PT耐受动物模型；第9天，离最后1次注药18 h（14∶00），Ⅰ组ip PT 10 mg/kg；Ⅱ组ip LOF 0.1 mg/kg；Ⅲ组ip PT 10 mg/kg 5 min前，ip LOF 0.1 mg/kg，每组注药后每隔10 min测痛1次。
1．5 统计学处理
所有数据均以x±s表示，HPPT组内比较采用自身配对t检验，组间比较采用团体t检验，P＜0.05为差异有显著性。
2 结果（表1）
由表1可以看出，实验第1天，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组小鼠的HPPT均大于基础痛阈，表现出镇痛作用；且Ⅲ组的HPPT大于Ⅰ,Ⅱ组（P＜0.05）。第9天时，Ⅰ组的HPPT不仅小于第1天，也小于基础痛阈(P＜0．05)；Ⅱ组、Ⅲ组的HPPT均大于第1天,但差异无显著性（P＜0.05）。
3 讨论
实验结果表明，腹腔注射哌替啶8 d后，小鼠产生了耐受性，哌替啶的镇痛作用减弱，而洛非西定的镇痛作用并无明显变化；二药合用后镇痛作用增强。多次应用阿片类镇痛药产生耐受性的机制尚未完全阐明，可能因长时间大剂量的药物诱导脑内合成和释放出大量抗阿片活性物质所致（慢性耐受初期主要由脑内释放大量cCK-8、Ang-Ⅱ等，而在耐受的后期则是oFQ及其他尚未发现的抗阿片物质等），通过负反馈调节机制使阿片作用削弱，产生耐受性。PT耐受动物对LOF镇痛作用无明显影响，其机制可能与LOF选择性地激活中枢受体，在突触前膜与α2受体相结合，导致去甲肾上腺素（Norepinephrine,NA）释放及转化减少，抑制中枢神经系统有关[7]。而长期滥用阿片类药物会抑制NA的活性，引起α2肾上腺素能受体数量的增加和内啡肽合成的减少。实验还发现PT与LOF 二药合用镇痛作用产生协同，机制可能与LOF可抑制中枢交感系统，减缓PT 的吸收速度，显著降低PT的峰浓度，加快体内PT总清除率有关[8]。此外，还与LOF部分通过促进蛛网膜下腔乙酰胆碱释放(乙酰胆碱作用于脊髓背侧灰质第5层的毒蕈碱受体)有关[9]。目前临床上硬膜外镇痛主张使用可乐定复合吗啡，可增强、延长吗啡的镇痛作用，并降低术后病人对吗啡的需要量，但常发生严重低血压。杨建平发现，在大鼠蛛网膜下腔连续注射较小剂量吗啡产生耐受后，可乐定仍有明显镇痛作用。而LOF为第二代α2受体激动药，对血压影响比可乐定轻[9],可能更适用于复合麻醉。
因此，LOF单独或与PT配伍用于阿片类药物耐受后的镇痛可能是合理的。
[参考文献]
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[8]Rounsaville BJ,Kosten T,Kleber H.Success and failure at outpatient opioid detoxification.Evaluating the process of clonidine-and methadone-assisted withdrawal[J].J Nerv Ment Dis,1985,173(2):103-110.
[9]姚明,Fane M.硬膜外腔注射吗啡-新斯的明复合液用于下肢骨科手术后镇痛[J].临床麻醉学杂志,2000,16(3):261.
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