奥贝胆酸合成工艺研究
一．品种简介：
中文名称：奥贝胆酸
英文名：Obeticholic Acid
商品名：Ocaliva
化学结构式：
分子式：C26H44O4
分子量：420.63
CAS登记号：459789-99-2
研发公司：Intercept Pharmaceuticals
上市时间：2016年5月27日
药物类别： 1类药新分子实体，优先审查
适应症：原发性胆汁性肝硬化
剂型规格：片剂 5mg/10mg
售价：$5776.00（5mg*30）
产品简述:
OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂，FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。奥贝胆酸活化法尼醇X受体，间接一直细胞色素7A1
（CYP7A1）的基因表达，CYP7A1是胆酸生物合成限速酶。奥贝胆酸由Intercept制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。
奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。Ocaliva旨在增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及216人，常见副作用包括皮肤瘙
痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室
授予的孤儿药。OCALIVA片剂以5mg和10mg的剂量用于口服给药。片剂含奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。膜包衣是含有聚乙烯醇部分水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化铁黄的Opadry II（黄色）。
二、与同类药物相比的特点和优势
原发性胆汁性肝硬化(PBC)，也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁淤积型疾病。患者早期通常无症状，1/3患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症状。通过血清碱性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。PBC发病高峰为40到60岁，随着时间的推移，PBC发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失调，最终死亡。PBC是一种罕见的疾病(每100000名居民患病率1.91到40.2)，患者主要为女性(女比男10:1)。
熊去氧胆酸（UDCA）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏死，是目前的治疗PBC标准。据估计，高达40％的UDCA治疗患者对UDCA 具有次优反应。3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患者。OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），是鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成类似物。奥贝胆酸作用机制与UDCA不一样，是法尼酯衍生物X受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比CDCA高约100倍。
三．知识产权和国内申报情况
1.知识产权
简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO发现并申请专利，于2002年提交的PCT国际申请(国际公开号WO02072598A1)，并陆
续在欧美日等主要国家获得授权。化合物专利尚未进入中国；工艺专利
CN105102425A；晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型A、C、D、F、G和晶型1（无定形），该PCT专利指定国包括中国。申请的权利要求多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型C、奥贝胆酸1型(由C型结晶奥贝胆酸转化而来)制备方法及奥贝胆酸相关杂质。
2.国内申报情况
简述：目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。
四、市场情况
同类药及所调研品种的市场情况
奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸。血清抗线粒体抗体是诊断PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗PBC的
首选药物。2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场被进口产品“霸占”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售额达6.6亿人民币，见下图。
2015年保肝降酶药样本医院市场分布：
我国PBC患者仅几万人，批的是二线用药，辅助熊去氧胆酸或者在熊去氧胆酸不耐受时使用，排除就诊率因素，选择奥贝胆酸治疗的人不多。随着肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率有所增加，影响糖尿病、胰岛素抵抗和/或高甘油三酯血症的患者。这种情况可以潜伏数十年而没有患者意
识到这一点，肝脏极具弹性，因此能够携带大量炎症很长一段时间没有出现具体症状。奥贝胆酸在PBC方向并不诱人，市场大的是NASH适应症，该适应症获FDA突破性药物资格。2015年，我国NASH药物的市场已达90亿元，即便是未来5年的复合增长率降至5%，2020年的市场规模也将达115亿元。据日本住友制药的NASH二期临床试验结果来看，奥贝胆酸40mg以上的剂量才出现统计学差异，疗效并不像欧美那么好；根据FDA说明书，奥贝胆酸在5mg 的剂量下产生瘙痒反应，NASH剂量若加至40mg，瘙痒的严重程度还无从得知；奥贝胆酸在PBC三期临床中，有3%的患者出现严重的心血管事件，这种情况是否会随着剂量的增加而放大有待NASH临床数据支持。总之，NASH适应症要在2022年以后才会上市，届时有可能有两个竞争对手在OCALIVA之前获批，而且OCALIVA的化合物专利也将到期，市场表现如何，一切都有望观察。
五、逆合成分析
奥贝胆酸是一种半合成的6-乙基鹅去氧胆酸，基本结构由一个β型甾体母核和四个取代基构成。主要有两条合成路线：（1）由7-酮胆烷酸与卤代烷发生取代反应制得；（2）7-酮胆烷酯先生成烯醇硅醚再与乙醛发生羟醛缩合反应制得。逆合成分析如图所示。
六、合成路线综述
药物的合成
路线1(参考文献):
参考文献：Steroids 2012,77,1335-1338
J.Med.Chem.2002,45,3569-3572
路线中关键步骤（乙基化）的产率很低，使得总收率为20%。路线2(参考文献):
参考文献：WO2006122977A2
总收率为24.6%
七、工艺路线评价
路线一：
文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，经过3-羟基保护，烷基化并酯化，羰基还原和酯水解，四步反应合成奥贝胆酸。路线中的关键步骤（烷基化）的产率很低（12%），使得总产率仅为3%。该路线中，使用碘乙烷代替溴乙烷，并使用PPTS作为3-羟基的去保护试剂，避免后续的酯水解步骤，使这步收率
提高到37%，总收率提高到20%。此路线的优点是步骤少，但是每步反应都需要色谱柱纯化，使生产成本高，不适合工业化生产，此外，烷基化步骤使用的HMPA已经证实为致癌物质。
路线二：文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，以次氯酸钠选择性氧化鹅去氧胆酸得到7-通鹅去氧胆酸（1），用苄溴与化合物1形成苄基酯，在钯碳氢化催化反应中可迅速脱去苄基，避免了水解步骤。再经一步烯醇硅醚化化反应得到化合物6，再经Pd/C加氢，硼氢化钠还原，共7步反应合成奥贝胆酸，，总收率为24.6%。虽然步骤多，但是不需要通过色谱柱对中间产物进行纯化，也避免了使用高毒性试剂HMPA，适合工业化生产。
综合考虑，选择第二条路线并对其进行优化。
八、合成技术路线机理分析
拟采用路线：
了NBS，以NBS作为氧化剂时，操作简单，粗品收率在86.5%以上，高于以次氯酸钠为氧化剂的反应。在第二步酯化反应中，以K2CO3为催化剂时反应效果更好，且后处理简单。在最后的还原反应中，先进行氢化还原化合物7再还原羰基，反应收率更高。
反应机理：
1
2
4
5
九、小结
奥贝胆酸（obeticholic acid）由Intercept公司研发，2016年5月经FDA批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化（PBC），国内暂未上市。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂。2015年Evaluatepharma预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元，汤森路透的预测达26亿美元。2016年5月27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA的上市批准。然而PBC是一种罕见病，全球范围内的发病率约为百万分之二十，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的优秀表现。目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。国内已有同行着手于奥贝胆酸的合成，奥贝胆酸未来在NASH适应症方面的前景广阔，但也有风险。本文欲以价格相对便宜的鹅去氧胆酸为起始原料，针对选定路线存在的问题进行修改，经6步反应合成奥贝胆酸。
十、参考文献
[1] Evaluate pharma，World Preview 2015, Outlook to 2020
[2] 汤森路透，2016年值得关注的药物预测
[3] Intercept pharma，Intercept Pharmaceuticals Announces Results of Phase 2 Trial of OCAin NASH Patients in Japan，2015.10.28
[4]FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS, https://www.doczj.com/doc/ee3432226.html,, label.
[5]CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 207999Orig1s000, SUMMARY REVIEW, https://www.doczj.com/doc/ee3432226.html,.
[6] WO2006122977A2
[7] Steroids 2012,77,1335-1338
[8] J.Med.Chem.2002,45,3569-3572
[9] 卓超，吴达俊等，熊去氧胆酸的制备方法.CN 1308085A.2000.12.28
[10] 邱玥珩，曹忠诚等，奥贝胆酸及其有关物质的合成，中国医药工业杂志，2016,47（4）.
熊去氧胆酸片说明书 熊去氧胆酸片(人福)用于胆固醇型胆结石，形成及胆汁缺乏性脂肪泻，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢(回肠切除术后)。下面是小编整理的熊去氧胆酸片说明书，欢迎阅读。 熊去氧胆酸片商品介绍 通用名：熊去氧胆酸片 生产厂家: 宜昌人福药业有限责任公司 批准文号：国药准字H42022097 药品规格：50mg*30片 药品价格：￥8.8元 熊去氧胆酸片说明书 【通用名称】熊去氧胆酸片 【商品名称】熊去氧胆酸片 【拼音全码】XiongQuYangDanSuanPian 【主要成份】熊去氧胆酸片主要成份为熊去氧胆酸。化学名：3a,7b-二羟基-5b-胆甾烷-24-酸分子式：C24H40O4分子量：392.58 【性状】熊去氧胆酸片为白色片。 【适应症/功能主治】熊去氧胆酸片用于胆固醇型胆结石，形成及胆汁缺乏性脂肪泻，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢(回肠切除术后)。 【规格型号】50mg*30s
【用法用量】成人口服：每日8～10mg/kg，早、晚进餐时分次给予。疗程短为6个月，6个月后超声波检查及胆囊造影无改善者可停药;如结石已有部分溶解则继续服药直至结石完全溶解。 【不良反应】熊去氧胆酸片的毒性和副作用比鹅去氧胆酸小，一般不引起腹泻，其他偶见的不良反应有便秘、过敏、头痛、头晕、胰腺炎和心动过速等。 【禁忌】胆道完全梗阻和严重肝功能减退者禁用。 【注意事项】1.长期使用熊去氧胆酸片可增加外周血小板的数量。 2.如治疗胆固醇结石中出现反复胆绞痛发作，症状无改善甚至加重，或出现明显结石钙化时，则宜中止治疗，并进行外科手术。 3.熊去氧胆酸片不能溶解胆色素结石、混合结石及不透X线的结石。 【儿童用药】遵医嘱。 【老年患者用药】老年患者慎用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】熊去氧胆酸片FDA分类属B类药物，孕妇及哺乳期妇女慎用。 【药物相互作用】1.避孕药可增加胆汁饱和度，用熊去氧胆酸片治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。2.考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺)、考来替泊(Colestipol，降胆宁)和含铝制酸剂都能与CDCA结合，减少其吸收，不宜同用。 【药物过量】若服用过量，立即以不少于1L的考来烯胺或活性炭(每100ml水中2g)洗胃，再口服氢氧化铝悬液50ml。 【药理毒理】熊去氧胆酸片可增加胆汁酸的分泌，同时导致胆汁
Ocaliva（obeticholic acid）被美国FDA加快批准治疗原发性胆汁性肝硬化！ FDA宣布加速批准Ocaliva(obeticholic acid,OCA)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或单药用于无法耐受UDCA的PBC成人患者。 原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种肝内胆小管渐进性损伤的慢性疾病，主要是因胆管遭到自身免疫性破坏，导致胆汁淤积。随时间损伤肝细胞，导致肝硬化和肝脏瘢痕形成。当肝硬化进展和肝中瘢痕组织量增加后，肝脏将丧失其功能。它主要影响女性，目前是美国女性进行肝脏移植手术的第二大病因。在欧洲，该病约占胆汁淤积性疾病所致肝移植病例的一半左右，约占所有肝移植病例的6%。 Ocaliva的疗效和安全性监管文件的提交基于一项纳入了216例PBC患者的临床试验。研究显示，相比于对照组，Ocaliva治疗一年后患者的ALP水平降低。 【概述】
商品名：Ocaliva 英文名：Obeticholic acid；INT-747 中文名：奥贝胆酸片 批准时间：2016年5月31日 用药方式：口服 用药指导：Haoeyou Satellite Clinics,U.S. 购药咨询：好医友远程医疗平台 生产厂家：Intercept公司 作用机理：Obeticholic是FXR，在肝脏和小肠中表达的核受体的激动剂。FXR 是胆汁酸，炎性，纤维化，和代谢途径的关键调节。FXR活化由胆固醇以及由胆汁酸增加运输出肝细胞的抑制从头合成降低胆汁酸的细胞内肝细胞浓度。这些机制限制了循环的胆汁酸池的整体尺寸，同时促进胆汁分泌，从而减少肝脏暴露于胆汁酸。 【适应症】 Ocaliva联合熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎（以前被称为原发性胆汁性肝硬化，PBC）成人患者，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。 【用法用量】 Ocaliva初始剂量5mg/天，基于临床反应，治疗6个月时逐渐滴定至10mg，有助于降低患者皮肤瘙痒的严重程度和发生率。
奥拉西坦研究及临床应用 郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。 一药理作用 1■作用机制 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力 损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马 部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠 粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。 奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。 亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。 长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68 Published Online October 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/ee3432226.html,/journal/hjbm https://https://www.doczj.com/doc/ee3432226.html,/10.12677/hjbm.2018.84008 Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXR Xiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1* 1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang 2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang Received: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018 Abstract Bile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration. Keywords Bile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism 以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展 杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1* 1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨 2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨 收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日 *通讯作者。
阿斯巴甜的研究现状及前景展望摘要：随着近年来人们对于可乐饮料对人体危害的认识的加深，尤其是其中糖的影响 的关注，人们把研究的重点放在了寻找新型甜味剂上边。阿斯巴甜营运而生，本文对于阿斯巴甜的基本性质、生产现状、及前景的展望等内容做以介绍。 关键字：阿斯巴甜、苯丙氨酸、甜味剂、合成 2008年初，可口可乐在国内推出了一款黑色外包装的无糖可乐“零度” 无糖可乐并不是没有甜味，而是使用了一种代替蔗糖的成——阿斯巴甜，有网友发帖说阿斯巴甜可能让饮用者产生偏头痛甚至有致癌的风险，随即对可乐的安全性引起了网上的热议[1]。那么什么是阿斯巴甜呢?它有什么用途呢?传统的食品工业主要以糖类作甜味物质，但其热量高，易引起心血管病、肥胖症和龋齿等威胁人类健康的疾病。随着人们生活水平的提高，人们对食品中的蔗糖含量很敏感，但又不太适应低糖或无糖食品，因此开发新型甜味剂就显得非常重要，阿斯巴甜正是其中的佼佼者。 1阿斯巴甜的特点: 阿斯巴甜(Aspartame，APM)，俗称天冬甜素、甜味素，化学名称为a—L-天图门冬氨酰一L广苯丙氨酸甲酯，是由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯构成的二肽类甜味剂，结构式如2。 阿斯巴甜外观为白色结晶粉末，在水中的最大溶解度为1％(25℃)，乙醇中为o．26 mg／lOO mL，在常温、弱酸性(pH=3～5)下十分稳定，但在长时间高温加热，pH又高的条件下，会分解成无毒无味的二酮哌嗪。当前世界上采用的甜味剂主要有蔗糖、糖精、安赛蜜(AK糖)、甜蜜素、甜味菊甘、阿斯巴甜等，其中阿斯巴甜作为一种新型甜味剂具有许多优点，备受食品专家的推荐与厚爱。其主要特点如下： 1.1甜度高、昧美 阿斯巴甜口味纯正清爽，甜味强烈，类似蔗糖，但甜度约为蔗糖的200倍，没有人造甜味剂常有的苦味、化学味或金属的后味。另外阿斯巴甜与其他甜味剂共用时会产生明显的甜味增效作用，即甜度高于单独使用的甜度之和，并能屏蔽其他甜味剂如糖精等的苦涩味，而且对某些食品、饮料风味也有明显的增效作用，特别是对酸型水果风味。
关于煤间接液化技术“费-托合成”的学习报告报告说明 F-T合成作为煤的间接液化的重要工艺，有着广泛的应用。本文将分别报告作者在F-T合成的基本原理、高低温工艺、催化剂以及F-T合成新工艺的学习情况。在以上学习的基础上，报告末尾有本人对F-T合成工艺改进的一点设想和建议。 一、F-T合成的基本原理 主反应 生成烷烃： (1) (2) 生成烯烃： (3) (4) 副反应 生成含氧有机物： (5) (6) (7) 生成甲烷： (8) 积碳反应： (9) 歧化反应：
(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。 二、高温工艺与低温工艺 反应温度不同，F-T合成液体产物C数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe催化剂也可用Co系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。 由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。 下面关于首先报告我对反应基本流程的认识 首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。 反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图 图错误!未指定顺序。反应器基本结构示意图 这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识 固定床反应器（Arge反应器） 由于催化剂到冷却界面的传热距离限制，固定床式反应器要想法设法增大表面积。早期由于管式反应器直径过大而采取了层炉式反应器，然而由于散热和催化剂利用效率的问题而不被广泛使用。随后的发展趋势就是反应器内“管”越来越多、越来越细；1955年Sasol公司开发了内含2052根直径50毫米“管”的固定床反应器；1990年Shell公司开发了内含26150根直径26毫米“管”的反应器。而“管越多、越细”，反应器的效率和生产能力也越高（这点后面要提到）。 这种反应器优点易于操作运行，产品易于分离，适用于蜡生产；但是缺点也很明显，由于此类反应器温度分布不均，其温度需要控制在较低水平，影响反应速率和产率，以及因此带来的对于催化剂细度的要求，使得催化剂利用效率低，用量大；同时反应器由于承受压降厚度较大，铁催化剂定期更换要求复杂的网络结构，加大了设备成本。 浆态床反应器
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 一、处方 按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据 国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。 三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。 四、原辅料来源及质量标准 奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化 学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过 活性炭 调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入 处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易
【药品名称】 通用名称：牛磺熊去氧胆酸胶囊 商品名称：滔罗特/Taurolite 汉语拼音：Niuhuang Xiongqvyangdansuan Jiaonang 英文名称：Tauroursodeoxycholic Acid Capsules 【组成成份】 本品主要成份及其化学名称： 活性成份：牛磺熊去氧胆酸250mg 赋形剂：微细结晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁。 【药理毒理】 牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。 在慢性毒理实验中，狗和大鼠口服剂量分别为400mg/kg（狗）、1200mg/kg（大鼠），都无毒性报道。 鉴于胆汁酸可通过胎盘屏障，故出于安全原因，该药品不可用于妊娠妇女。尽管家兔和大鼠口服高剂量后，均未见胚胎毒性或致畸作用。 在五项要求进行的研究中，得到的结果未能提示滔罗特有任何致突变作用。 一项为期2年的关于本品致癌性的研究已在服用大剂量药物（直至300mg/kg/日）的大鼠上进行，证明本品无致癌作用。 【适应症】 -溶解胆固醇结石。 * 在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石。 * 拒绝手术治疗或不适合手术治疗。 * 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和。 【用法与用量】 常用剂量：5-10mg/kg/天，相当于2-3粒250mg胶囊，可分2-3次于饭后服用；但晚饭后才可以服用2粒。 【注意事项】 1. 对有下述情况的患者不推荐服用本药：频繁发作的胆绞痛、胆道感染、严重胰腺疾病及影响胆汁酸肠肝循环的小肠疾病（如回肠切除、回肠造口、节段性回肠炎等）。 2. 治疗开始前建议进行准确、细致的检查以确定胆囊功能是否正常及有无影响胆汁酸肠肝循环的。 3. 溶解胆固醇结石需要的治疗时间取决于结石的大小，但不应短于3或4个月。为判断疗效，应在治疗前采用新式的X-射线对比成像仪和/或回声深度记录仪检查结石的大小，并在治疗开始后定期检查，如每6个月1次。 4. 对按推荐剂量治疗半年后结石大小未减小的患者，建议检查结石形成指数。如果胆汁的指数超过1.0表明无法达到理想效果，应终止治疗。 5. 在X-射线检查胆结石消失后应继续治疗3或4个月。中断治疗3或4周会导致胆汁回复到过饱和状态，使总治疗时间延长。在结石溶解后立即中断治疗可引起复发。 【不良反应】 本药在推荐剂量范围内有良好的耐受性。偶有肠道功能紊乱发生，通常在继续进行治疗后消失。恶心、呕吐、上腹不适、隐痛、水样泻极少发生。 病人可将说明书上未提到的不良反应告知医生和药剂师。
日用化学品———阿斯巴甜阿斯巴甜概述
阿斯巴甜（天冬氨酰苯丙氨酸甲酯）是一种氨基酸二肽衍生物，其化学名称为L-天冬氨酞-L-苯丙氨酸甲酯(APM)，分子式为C14H18N2O5，国外商品名称为Nutrasweet、Equal Tablets ，又称甜味素、蛋白糖、天冬甜母、天冬甜精、天苯糖等。它是一种白色结晶性粉末，具有清爽的甜味，其甜度为蔗糖的180-200倍。和其他甜味剂相比具有味质佳，安全性高，热量低等优点，因而风靡消费市场。 阿斯巴甜的历史 阿斯巴甜阿斯巴甜的安全剂量为每公斤体重摄取不超过50毫克为James M. Schlatter 于1965年发现。这名化学家在G.D. Searle & Company工作。在合成制作抑制溃疡药物时，他无意间舔到手指，发现到阿斯巴甜具有甜味。由于阿斯巴甜比一般的糖甜约200倍，又比一般蔗糖含更少的热量；一克的阿斯巴甜约有4千卡的热量。但使人感到到甜味所需的阿斯巴甜量非常少，以致于可忽略其所含的热量，因此也被广泛地作为蔗糖的代替品。阿斯巴甜自1965年发明以来，经过15年的安全性和毒理性研究，并经过美国食品与药物管理局（FDA）、联合国粮农组织和世界卫生组织的食品添加剂专家委员会、欧盟食品科学技术委员会、美国医学会等权威机构超过100次的严格安全性评价和研究（包括人体实验和动物实验），1981年被FDA正式批准作为食品添加剂使用。目前已有100多个国家批准使用阿斯巴甜，中国也已于1986年批准使用。 阿斯巴甜的化学性质 阿斯巴甜在高温或高pH值情形下会水解，因此不适用需用高温烘焙的食品。不过可借由与脂肪或麦芽糊精化合提高耐热度。阿斯巴甜在水中的稳定性主要由pH值决定。在室温下，当pH值为4.3时最为稳定，半衰期约为300天。当pH值为7的环境下，其半衰期则仅有数天。阿斯巴甜会和其他较为稳定的甜味剂混合使用，例如糖精。用于粉状冲泡饮料时，阿斯巴甜的氨基会和某些香料化合物上的醛基进行美拉德反应，导致同时失去甜味和香味。可以缩醛来保护醛基避免此状况发生。 阿斯巴甜的合成 合成阿斯巴甜的方法有化学合成法，酸酐法，内酯法，生物合成法，酶合成法，基因工程发。 化学合成法 该方法是较早利用合成阿斯巴甜的方法,由于阿斯巴甜是由L-天冬氨酸(L-Asp)和L-苯丙氨酸(L- Phe)形成的二肽甲酯化得到的,这两种氨基酸如果不带保护基,自身会发生酰化和相互酰化,可产生六种二肽,副产物多。因此,用化学方法合成时,必须将氨基酸的某些官能团保护起来,减少副反应的发生,形成肽键后再将保护基脱去,一般化学合成方法分为以下几个步骤:将天冬氨酸的氨基保护起来,制成酸酐;将苯丙氨酸酯化成甲酯;将带有保护基的天冬氨酸酐和苯丙氨酸甲酯(L-Phe·Ome)缩合成带保护基的阿斯巴甜;脱去保护基,得到阿斯巴甜的盐酸盐;中和析出阿斯巴甜。
药品说明书翻译指南1：药品名称Drug Name “药品说明书”的英文表达方式有Instructions，Directions，Description。现在多用Package Insert，或简称Insert，也有用Leeflet或Data Sheets。Insert原意为“插入物，插页”。药品说明书即为附在每种药品包装盒中的一份用药说明。经过注册的进口药品一般是国家承认的有效药物，其说明书是指导医生与患者合理用药的重要依据，具有一定的法律效力。 本系列具体讲述了进口药品说明书的语言特点及翻译方法。虽然药品和食品不同，但通用的时候还是用得着的。 “药品说明书”的英文表达方式有Instructions，Directions，Description。现在多用Package Insert，或简称Insert，也有用Leeflet或Data Sheets。Insert原意为“插入物，插页”。药品说明书即为附在每种药品包装盒中的一份用药说明。经过注册的进口药品一般是国家承认的有效药物，其说明书是指导医生与患者合理用药的重要依据，具有一定的法律效力。 进口药的英文说明书随药品来源的不同，有以英语为母语的国家，也有以英语为外语的国家。说明书繁简难易不同。短者仅百余词，长者可达上万词。较简单的悦明书仅介绍成分、适应症、禁忌症、用法与用量等内容；较详尽的说明书中除上述内容外还包括：药品性状、药理作用、临床药理、临床前动物试验、临床经验、药代动力学、庄意事项、不良反应或副作用、用药过量、药物的相互作用、警告、有效期、包装、贮存条件、患者须知及参考文献等诸多项目。 为了顺利阅读和正确翻译进口药英文说明书，读者除应具备较好的英语基础，掌握一定的专业知识（如医学、化学、药剂学、药理学、药物代谢动力学等）外，还应熟悉英文药品说明书的结构及语言待点等。大多数英文说明书都包括以下内容；①药品名称（Drug NameS），②性状（Description），③药理作用（Pharmacological Actions），④适应症（Indications），⑤禁忌证（Contraindications），⑥用量与用法（DOsage and Administration）．⑦不良反应（Adverse Reactions）。⑧注意事项（Precautions），⑨包装（Package），⑩贮存（Storage），⑾其他项目（Others）。 有关药品说明书中主要项目的英文标题，不同的表示方法，结构特点，常用词，短语及句型等详见系列—药品说明书翻译指南1~11。掌握这些内容有助于了解英文说明书的脉络，但要完全理解说明书的全部内容还需要经过一番努力。 药品说明书翻译指南1：药品名称 Drug Name 药品说明书——药品名称的语言特点及翻译方法 英文药品说明书中常见的药品名称有商品名（Trade Name或Proprietary Name），通用名（Generic Name）和化学名（Chemical Name），其中最常见的是商品名。例如，日本田边有限公司生产的熊去氧胆酸片，其商品名为Ursosan（Tablets）：通用名为Ursodesoxycholic Acid（熊去氧胆酸）；化学名为3a,7p dihydroxy-5p-Cholanoic acid（3a，7p 二羟基5p胆烷酸）。有时同一种药品，不同的厂家使用不同的商品名称。
申明 本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！ 情节严重者交公安部门处理！ 往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日 研发部 目录
一、奥拉西坦基本性状资料 二、合成工艺路线的选择 三、工艺流程图 四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证 五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法 六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案 七、试剂和中间体来源 奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料
一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】 【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2
NASH药物市场研究及奥贝胆酸前景预测 作者：Lijun Wei voyager88 自奥贝胆酸被FDA授予治疗非酒精性脂肪肝炎的突破性疗法以来，这个药物引起了药界人士的诸多关注，2015年Evaluate pharma预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元i，汤森路透的预测达26亿美元ii。2016年5月27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA的上市批准。然而PBC是一种罕见病，全球范围内的发病率仅百万分之二十七iii，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的优秀表现。全球范围内，NASH的发病率为2%-3%iv，尽管中国发病率低于西方，但具有庞大的市场。根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）》，国内NASH的主要治疗药物是多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等。近年来这些药物的样本医院市场保持高速增长，5年复合增长率达11.46%，2015年样本医院市场已达26.6亿人民币，放大后的市场超过90亿人民币1。 熊去氧胆酸熊去氧氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场被进口产品“霸占”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售额达6.6亿人民币。 1数据在IMS报告、生产（销售）企业的年报数据，生产企业的产量——中标价估算数据，证券公司报告 数据以及样本医院数据的基础上综合分析而来，下同。
关于煤间接液化技术“费-托合成”的学习报告 报告说明 F-T合成作为煤的间接液化的重要工艺，有着广泛的应用。本文将分别报告作者在F-T合成的基本原理、高低温工艺、催化剂以及F-T合成新工艺的学习情况。在以上学习的基础上，报告末尾有本人对F-T合成工艺改进的一点设想和建议。 一、F-T合成的基本原理 主反应 生成烷烃： nCO+2n+1H2==C n H2n+2+nH2O(1) n+1H2+2nCO==C n H2n+2+nCO2(2) 生成烯烃： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(3) n H2+2nCO==C n H2n+nCO2(4) 副反应 生成含氧有机物： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(5) nCO+(2n?2)H2=C n H2n O2+(n?2)H2O(6) n+1CO+2n+1H2==C n H2n+1CHO+nH2O(7) 生成甲烷： CO+3H2==CH4+H2O(8) 积碳反应： CO+H2==C+H2O(9) 歧化反应： 2CO==C+C O2(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1
和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。 二、高温工艺与低温工艺 反应温度不同，F-T 合成液体产物C 数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe 催化剂也可用Co 系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。 由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。 下面关于首先报告我对反应基本流程的认识 首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。 反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图 图1反应器基本结构示意图 这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识 2 46 5 3 1 1-合成气注入通道；2-均布段；3-冷却管道；4- 反应段；5-分离段；6-输出通道；（吴尧绘制）
奥拉西坦 【中文品名】奥拉西坦 【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类 【通用药名】OXIRACETAM 【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848 【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo- 【CA登记号】[62613-82-5] 【结构式】 【分子式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【收录药典】 【开发单位】ISF(意大利) 【首次上市】1984，意大利 【性状】白色结晶性粉末。mp165~168℃。 【用途】 智能促进药。可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。 【推荐合成路线】[1]
一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备 在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。 在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。mp175~179℃。 二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备 在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。 三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备 在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠 1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。 四、奥拉西坦(1)的合成 在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得(l)，mp161~163℃。 【其它合成路线】 详见参考文献[2~16] 【参考文献】 [1] US 1978, 4118396(DE, l977, 2635853, CA, 1977, 86:171253q)
奥贝胆酸 1.注册分类：按化药3类申报 2.目前申报阶段： ①国外申报：原发性胆汁性肝硬化（2014年5月29日在美国获得快速通道资格，2015 年2月提交NDA，预计2015年8月有审批结论）；非酒精性脂肪性肝炎（2015年1月9日美国获得突破性治疗资格，提交临床申请并进行3期试验）；硬化性胆管炎（2014年12月进行2期试验）。 ②国内申报：中国未进行多中心临床试验。 3.专利情况： 4.产品介绍：奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色 素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。 5.市场前景：奥贝胆酸被Evaluate Pharma预测列为2016年上市的十大潜力药品之一。熊 去氧胆酸是目前唯一经美国FDA批准用于治疗PBC的药物。奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对熊去氧胆酸治疗反应不佳的PBC患者的生化指标，减轻肝脏损害，改善肝脏
炎症及组织学改变，延缓PBC进程并改善预后。预计到2020年该药物的销售额将达到18亿美元。 6.同类产品分析：奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸 熊去氧胆酸：血清抗线粒体抗体（AMA）是诊断PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗PBC的首选药物。 熊去氧胆酸早在1957年被收入日本药局方，1987年在美国上市，我国于1983年上海中药一厂最早生产，之后无该品种的替代品种上市。熊去氧胆酸口服剂型列入我国甲类医保，是利胆药里唯一一个列为甲类医保的药物。根据2011年的市场报告，国内进口的熊去氧胆酸制剂销售额突破2亿美元。熊去氧胆酸进入中国十余年来，一直占据利胆类药物市场的销售榜首，其2013年销售额同比暴涨64%，引发业内侧目，随着肝病类药物市场的火热，熊去氧胆酸的未来增长势头看涨。但企业市场份额占比以外企为胜。 上市制剂的价格见下表： 年度销售趋势：自2012年以来，其年度销售额逐年稳步增长，2015年达到22015万；增长百分比在2013年达到峰值，随后逐年下滑。
核准日期： 修改日期： 熊去氧胆酸片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：熊去氧胆酸片 英文名称：Ursodeoxycholic Acid Tablets 汉语拼音：Xiongquyangdansuan Pian 【成份】本品主要成份为：熊去氧胆酸。其化学名称为3α，7β—二羟基—5β—胆甾烷—24—酸。 结构式： 分子式：C24H40O4 分子量：392.58 【性状】本品为白色片。 【适应症】本品用于胆固醇型胆结石，形成及胆汁缺乏性脂肪泻，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢（回肠切除术后）。【规格】50mg
【用法用量】成人口服：每日8～10mg/kg，早、晚进餐时分次给予。疗程最短为6个月，6个月后超声波检查及胆囊造影无改善者可停药；如结石已有部分溶解则继续服药直至结石完全溶解。 【不良反应】本品的毒性和副作用比鹅去氧胆酸小，一般不引起腹泻，其他偶见的不良反应有便秘、过敏、头痛、头晕、胰腺炎和心动过速等。 【禁忌】胆道完全梗阻和严重肝功能减退者禁用。 【注意事项】 1、长期使用本品可增加外周血小板的数量。 2、如治疗胆固醇结石中出现反复胆绞痛发作，症状无改善甚至加重，或出现明显结石钙化时，则宜中止治疗，并进行外科手术。 3、本品不能溶解胆色素结石、混合结石及不透X线的结石。 【孕妇及哺乳期妇女用药】本品FDA分类属B类药物，孕妇及哺乳期妇女慎用。 【儿童用药】未进行该项实验，且无可靠参考文献。 【老年用药】老年患者慎用。 【药物相互作用】 （1）避孕药可增加胆汁饱和度，用本品治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。 （2）考来烯胺（Cholestyramine，消胆胺）、考来替泊（Colestipol，降胆宁）和含铝制酸剂都能与CDCA结合，减少其吸收，不宜同用。【药物过量】若服用过量，立即以不少于1L的考来烯胺或活性炭（每
奥贝胆酸合成工艺研究 品种简介: OH 化学结构式: 中文名称：奥贝胆酸 英文名：Obeticholic Acid 商品名：Ocaliva 分子式：C26H44O4 分子量：420.63 CAS 登记号：459789-99-2 研发公司：In tercept Pharmaceuticals 上市时间：2016年5月27日 药物类别：1类药新分子实体，优先审查 适应症：原发性胆汁性肝硬化 剂型规格：片剂5mg/10mg 售价：$5776.00（5mg*30） 产品简述： OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合 成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂，FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。奥贝胆酸活化法尼醇X受体，间接一直细胞色素7A1 （CYP7A1）的基因表达，CYP7A1是胆酸生物合成限速酶。奥贝胆酸由 In tercept制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。 奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。Ocaliva旨在 增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及216人，常见副作用包括皮肤瘙 痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室 授予的孤儿药。OCALIVA 片剂以5mg 和10mg 的剂量用于口服给药。片剂含奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。膜包衣是含有聚乙烯醇部分
水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化铁黄的Opadry II （黄色）。 二、与同类药物相比的特点和优势 原发性胆汁性肝硬化（PBC），也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁淤积型疾病。患者早期通常无症状，1/3患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症状。通过血清碱性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常见的生化异常。PBC发病高峰为40到60岁，随着时间的推移，PBC发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失调，最终死亡。PBC是一种罕见的疾病（每100000名居民患病率1.91到40.2）, 患者主要为女性（女比男10:1）。 熊去氧胆酸（UDCA ）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏死，是目前的治疗PBC标准。据估计，高达40%的UDCA治疗患者对UDCA 具有次优反应。3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患者。OCALIVA 的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），是鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成类似物。奥贝胆酸作用机制与UDCA不一样，是法尼酯衍生物X 受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比CDCA 高约100 倍。 三．知识产权和国内申报情况 1. 知识产权简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO 发现并 申请专利，于2002年提交的PCT国际申请（国际公开号WO02072598A1），并陆续在欧美日等主要国家获得授权。化合物专利尚未进入中国；工艺专利 CN105102425A;晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型A、C、 D、F、G和晶型1 （无定形），该PCT专利指定国包括中国。申请的权利要求多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型C、奥贝胆酸1型（由C型结晶奥贝胆酸转化而来）制备方法及奥贝胆酸相关杂质。